Capmatinib plus trametinib voor de behandeling van gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker met MET Exon 14 skipping-mutatie

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker hebben.

• Gedocumenteerde MET exon 14 skipping-mutatie door tumor-DNA-sequencing of celvrije DNA-assay door Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) - erkend laboratorium. Voor MET exon 14 skipping-mutatie, eerder behandeld met een MET-remmer (capmatinib, crizotinib, savolitinib of tepotinib) met bewijs van ziekteprogressie, naar de mening van de onderzoeker.

  • Opmerking - therapie met MET-remmers is NIET vereist om de meest recente therapie tegen kanker te zijn. Voorafgaande behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie of anti-PD1/PDL1-therapie (alleen of in combinatie met chemotherapie) is toegestaan, maar niet vereist.
• Gearchiveerd weefsel beschikbaar of bereidheid om nieuwe tumorbiopsie te ondergaan.
• Meetbare ziekte gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 criteria.
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
• Leeftijd >= 18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1 (Karnofsky)> 60%.
• Oplossing van alle acute toxische effecten (anders dan alopecia of niet-klinisch significante laboratoriumafwijkingen) van eerdere chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie, radiotherapie of chirurgische ingrepen naar de versie van de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI) 5.0 graad 1.
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/microliter (mcL)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dl
• Totaal bilirubine binnen 1,2 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij verhoogd als gevolg van het syndroom van Gilbert en direct bilirubine binnen normale grenzen ligt.
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)) =< 3 X institutionele bovengrens van normaal indien geen bekende levermetastasen.
• Alanine-aminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)) =< 3 X institutionele bovengrens van normaal indien geen bekende levermetastasen.
• Alkalische fosfatase (ALP) =< 5,0 x institutionele bovengrens van normaal.

• Creatinine =< 1,5 x binnen de institutionele bovengrens van normaal.

  • Creatinine glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking, tenzij er gegevens zijn die veilig gebruik ondersteunen bij lagere nierfunctiewaarden, niet lager dan 30 ml/min/1,73 m^2.

• Asymptomatisch serumamylase =< graad 2.

  • Asymptomatische verhogingen van serumamylase graad 1 en 2 zijn toegestaan ​​als aan het begin van het onderzoek wordt bevestigd dat er geen tekenen en/of symptomen zijn die wijzen op pancreatitis of pancreasbeschadiging (bijv.
• Serumlipase =< bovengrens van normaal (ULN).
• Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het te ondertekenen.
• Voor deelnemers met tekenen van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie, moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Personen met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten zijn behandeld en genezen of momenteel worden behandeld met een niet-detecteerbare HCV-virale lading.
• Personen met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen (binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis) na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont en niet op steroïden.
• Individuen met een eerdere of gelijktijdige maligniteit komen in aanmerking voor deze studie zolang ze geen actieve behandeling ondergaan en er geen actieve ziekte aanwezig is, en van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksstudie niet kan verstoren. regime. Uitzonderingen: schildklierhormoonvervanging is toegestaan ​​en adjuvante hormoontherapie bij borstkanker is toegestaan.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 16 weken na de laatste toediening van studiebehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 16 weken na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Bekende activerende mutaties of oncogene fusies in EGFR, KRAS g12c, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E of RET.
• Voor fase I-patiënten die zich inschrijven voor dosisniveau 1 of -1, is onverdraagbaarheid van eerdere behandeling met capmatinib 300 mg BID die dosisverlaging of definitieve stopzetting vereist, uitgesloten.
• Voor fase I-patiënten die zich inschrijven voor dosisniveau 2 of 3, is onverdraagbaarheid van eerdere behandeling met capmatinib 400 mg BID die dosisverlaging of definitieve stopzetting vereist, uitgesloten.
• Fase Ib-patiënten die deelnemen aan het dosisuitbreidingscohort moeten eerder de RP2D van capmatinib hebben verdragen als ze eerder met capmatinib zijn behandeld.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat capmatinib en trametinib tyrosinekinaseremmers (TKI's) zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met capmatinib en trametinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met capmatinib en trametinib.

• Patiënten die systemische antikankertherapieën hebben gekregen binnen de volgende tijdsperioden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: binnen 3 weken na cytotoxische chemotherapie of antilichaamtherapie, bestraling binnen 2 weken, gerichte therapie binnen 7 dagen.

  • Opmerking: Gelijktijdige toediening van luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-analogen voor prostaatkanker en somatostatine-analogen voor neuro-endocriene tumoren is toegestaan ​​volgens de zorgstandaard. Patiënten die momenteel monotherapie met capmatinib krijgen en deze voortzetten, mogen de behandeling zonder onderbreking voortzetten

• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis.

  • Opmerking: Geschiedenis van bestralingspneumonitis waarvoor geen steroïden nodig zijn, is toegestaan.

• Bekende hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV)-infectie of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met ontoereikende CD4+ T-celtellingen of een voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-definiërende opportunistische infecties.

  • Opmerking: deelnemers met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV- en HCV-infectie zijn toegestaan). Patiënten met HIV, met voldoende CD4+ T-celtellingen en zonder een voorgeschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infecties worden toegelaten.

• Bekende actieve COVID-19-infectie.

  • Opmerking: Patiënten die hersteld zijn van een infectie en negatief testen op viraal ribonucleïnezuur (RNA) worden toegelaten.

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitiescan (MUGA).
  • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) 470 msec.
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën.
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving.
  • Voorgeschiedenis of bewijs van >= Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA).
  • Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 150 mmHg en/of diastolisch > 95 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensiva.

• Patiënten met intracardiale defibrillatoren.

  • Opmerking: deelnemers met atriale fibrillatie onder controle (gedefinieerd als geen verandering in cardiale medicatiedosering, bezoek aan spoedeisende hulp of ziekenhuisopname) gedurende > 30 dagen voorafgaand aan de dosering komen in aanmerking.
• Ontvangt momenteel andere onderzoeksagenten.
• Overgevoeligheid voor capmatinib of trametinib of een van de hulpstoffen.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of retinale pigmentepitheelloslating (RPED).

• Grote operatie (bijv. intrathoracaal, intra-abdominaal of intra-bekken) binnen 4 weken voorafgaand (2 weken voor resectie van hersenmetastasen) aan het starten van de studiebehandeling of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke procedure.

  • Opmerking: video-geassisteerde thoracale chirurgie (VATS) en mediastinoscopie worden niet meegeteld als grote operaties en deelnemers kunnen >= 1 week na de procedure worden opgenomen in het onderzoek.
• Deelnemers die een behandeling krijgen met sterke inductoren van CYP3A die niet kunnen worden stopgezet ten minste 1 week voorafgaand aan de start van de behandeling met studiebehandeling en voor de duur van de studie.
• Elke omstandigheid die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid of therapietrouw van de deelnemer tijdens het proces in de weg zou staan.