Capmatinib plus trametinib pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules métastatique avec mutation de saut de l'exon 14 MET

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer du poumon non à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement.

• Mutation de saut de l'exon 14 MET documentée par séquençage de l'ADN tumoral ou dosage de l'ADN sans cellule par le Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) - laboratoire agréé. Pour la mutation de saut de l'exon 14 de MET, a déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de MET (capmatinib crizotinib, savolitinib ou tepotinib) avec preuve de progression de la maladie, de l'avis de l'investigateur.

  • Remarque - Il n'est PAS nécessaire que le traitement par inhibiteur de MET soit le traitement anticancéreux le plus récent. Un traitement préalable avec une chimiothérapie à base de platine ou une thérapie anti-PD1/PDL1 (seul ou en association avec une chimiothérapie) est autorisé, mais pas obligatoire.
• Tissu archivé disponible ou volonté de subir une nouvelle biopsie tumorale.
• Maladie mesurable définie par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1.
• Espérance de vie d'au moins 3 mois.
• Âge >= 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 (Karnofsky) > 60 %.
• Résolution de tous les effets toxiques aigus (autres que l'alopécie ou les anomalies de laboratoire non cliniquement significatives) d'une chimiothérapie antérieure, d'une thérapie ciblée, d'une immunothérapie, d'une radiothérapie ou d'interventions chirurgicales selon la version CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI) 5.0 niveau 1.
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/microlitre (mcL)
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dl
• Bilirubine totale inférieure à 1,2 X la limite supérieure institutionnelle de la normale, à moins qu'elle ne soit élevée en raison du syndrome de Gilbert et que la bilirubine directe se situe dans les limites normales.
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT)) = < 3 X limite supérieure institutionnelle de la normale si aucune métastase hépatique connue.
• Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT)) = < 3 X limite supérieure institutionnelle de la normale si aucune métastase hépatique connue.
• Phosphatase alcaline (ALP) =< 5,0 X limite supérieure institutionnelle de la normale.

• Créatinine =< 1,5 x dans la limite supérieure institutionnelle de la normale.

  • Débit de filtration glomérulaire de la créatinine (DFG) >= 30 mL/min/1,73 m^2, calculé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault, à moins qu'il n'existe des données prouvant une utilisation sûre à des valeurs de fonction rénale inférieures, pas inférieures à 30 ml/min/1,73 m^2.

• Amylase sérique asymptomatique =< grade 2.

  • Une augmentation asymptomatique de l'amylase sérique de grade 1 et 2 est autorisée si, au début de l'étude, il est confirmé qu'il n'y a aucun signe et / ou symptôme suggérant une pancréatite ou une lésion pancréatique (par exemple, une P-amylase élevée, des résultats d'imagerie anormaux du pancréas, etc.)
• Lipase sérique =< limites supérieures de la normale (LSN).
• Capacité à comprendre un document de consentement éclairé écrit et volonté de le signer.
• Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les personnes ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traitées et guéries ou être actuellement sous traitement avec une charge virale en VHC indétectable.
• Les personnes présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi (dans le mois précédant la première dose) après un traitement dirigé contre le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression et ne prend pas de stéroïdes.
• Les personnes ayant une malignité antérieure ou concomitante sont éligibles pour cet essai tant qu'elles ne sont pas sous traitement actif et qu'aucune maladie active n'est présente, et dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité de l'investigation régime. Exceptions : la substitution d'hormones thyroïdiennes est autorisée et l'hormonothérapie adjuvante pour le cancer du sein est autorisée.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 16 semaines après la dernière l'administration du traitement de l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 16 semaines après la dernière administration du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Mutations activatrices connues ou fusions oncogènes dans EGFR, KRAS g12c, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E ou RET.
• Pour les patients de phase I inscrits aux niveaux de dose 1 ou -1, l'intolérance d'un traitement antérieur par capmatinib 300 mg deux fois par jour nécessitant une réduction de dose ou un arrêt définitif est exclue.
• Pour les patients de phase I inscrits au niveau de dose 2 ou 3, l'intolérance d'un traitement antérieur par capmatinib 400 mg deux fois par jour nécessitant une réduction de dose ou un arrêt définitif est exclue.
• Les patients de phase Ib inscrits dans la cohorte d'extension de dose doivent avoir toléré au préalable la RP2D du capmatinib s'ils ont déjà reçu un traitement par capmatinib.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le capmatinib et le trametinib sont des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par capmatinib et trametinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par capmatinib et trametinib.

• Patients ayant reçu des thérapies anticancéreuses systémiques dans les délais suivants avant la première dose du médicament à l'étude : dans les 3 semaines suivant la chimiothérapie cytotoxique ou la thérapie par anticorps, radiothérapie dans les 2 semaines, thérapie ciblée dans les 7 jours.

  • Remarque : L'administration concomitante d'analogues de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pour le cancer de la prostate et d'analogues de la somatostatine pour les tumeurs neuroendocrines est autorisée conformément aux normes de soins. Les patients qui reçoivent actuellement et progressent sous capmatinib en monothérapie seront autorisés à poursuivre le traitement sans interruption

• Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie.

  • Remarque : les antécédents de pneumopathie radique ne nécessitant pas de corticoïdes sont autorisés.

• Infection connue par le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec un nombre insuffisant de lymphocytes T CD4+ ou des antécédents d'infections opportunistes définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

  • Remarque : Les participants avec des preuves de laboratoire d'infection par le VHB et le VHC seront autorisés). Les patients vivant avec le VIH, avec un nombre adéquat de lymphocytes T CD4+ et sans antécédents d'infections opportunistes définissant le SIDA seront autorisés.

• Infection COVID-19 active connue.

  • Remarque : Les patients qui se sont rétablis d'une infection et dont le test d'acide ribonucléique (ARN) viral est négatif seront autorisés.

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < limite inférieure de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multigate (MUGA).
  • Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) 470 msec.
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles.
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou stenting dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par la New York Heart Association (NYHA).
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 150 mmHg et/ou diastolique > 95 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur.

• Patients porteurs de défibrillateurs intra-cardiaques.

  • Remarque : les participants dont la fibrillation auriculaire est contrôlée (définie comme ne nécessitant pas de modification de la posologie des médicaments cardiaques, une visite aux urgences ou une hospitalisation) pendant plus de 30 jours avant l'administration sont éligibles.
• Reçoit actuellement d'autres agents expérimentaux.
• Hypersensibilité au capmatinib ou au trametinib ou à l'un de ses excipients.
• Patients ayant des antécédents connus ou des preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED).

• Chirurgie majeure (par exemple, intra-thoracique, intra-abdominale ou intra-pelvienne) dans les 4 semaines précédant (2 semaines pour la résection des métastases cérébrales) au début du traitement à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle procédure.

  • Remarque : La chirurgie thoracique assistée par vidéo (VATS) et la médiastinoscopie ne seront pas comptées comme une chirurgie majeure et les participants peuvent être inscrits à l'étude >= 1 semaine après la procédure.
• Participants recevant un traitement avec des inducteurs puissants du CYP3A qui ne peuvent pas être interrompus au moins 1 semaine avant le début du traitement avec le traitement à l'étude et pendant la durée de l'étude.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la sécurité ou la conformité du participant pendant l'essai.