卡马替尼联合曲美替尼治疗 MET 外显子 14 跳跃突变的转移性非小细胞肺癌

纳入标准：

• 参与者必须患有经组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌。

• 通过临床实验室改进法案 (CLIA) 批准的实验室通过肿瘤 DNA 测序或无细胞 DNA 测定记录的 MET 外显子 14 跳跃突变。 对于 MET 外显子 14 跳跃突变，根据研究者的意见，之前接受过 MET 抑制剂（capmatinib 克唑替尼、savolitinib 或 tepotinib）治疗并有疾病进展的证据。

  • 注意 - MET 抑制剂疗法不需要是最新的抗癌疗法。 允许使用基于铂的化学疗法或抗 PD1/PDL1 疗法（单独或与化学疗法联合）进行先前治疗，但不是必需的。
• 存档组织可用或愿意接受新的肿瘤活检。
• 实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 标准定义的可测量疾病。
• 预期寿命至少3个月。
• 年龄 >= 18 岁。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 至 1 (Karnofsky) > 60%。
• 根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本解决先前化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗或外科手术的所有急性毒性反应（脱发或非临床显着实验室异常除外） 5.0 一级。
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/微升 (mcL)
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 血红蛋白 (Hgb) >= 9 g/dl
• 总胆红素在机构正常上限的 1.2 倍以内，除非由于吉尔伯特综合征和直接胆红素升高而在正常范围内。
• 如果没有已知的肝转移，天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）=< 3 X 机构正常上限。
• 如果没有已知的肝转移，丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)）=< 3 X 机构正常上限。
• 碱性磷酸酶 (ALP) =< 5.0 X 机构正常上限。

• 肌酐 =< 1.5 x 在机构正常上限内。

  • 肌酐肾小球滤过率 (GFR) >= 30 mL/min/1.73 m^2，使用 Cockcroft-Gault 方程计算，除非存在支持在较低肾功能值（不低于 30 mL/min/1.73）下安全使用的数据 米^2。

• 无症状血清淀粉酶 =< 2 级。

  • 如果在研究开始时确认没有提示胰腺炎或胰腺损伤的体征和/或症状（例如，β-淀粉酶升高、胰腺异常影像学发现等），则允许无症状的血清淀粉酶升高 1 级和 2 级
• 血清脂肪酶 =< 正常上限 (ULN)。
• 能够理解书面知情同意书，并愿意签署。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的参与者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。
• 有丙型肝​​炎病毒 (HCV) 感染史的个人必须已经接受治疗并治愈，或者目前正在接受治疗，HCV 病毒载量无法检测。
• 如果在中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后的后续脑成像（首次给药前 1 个月内）显示没有进展证据且未使用类固醇，则接受过治疗的脑转移患者符合条件。
• 既往或并发恶性肿瘤的个体有资格参加本试验，只要他们未接受积极治疗且不存在活动性疾病，并且其自然病史或治疗不会干扰研究的安全性或有效性评估疗程。 例外：甲状腺激素替代疗法是允许的，乳腺癌的辅助激素治疗是允许的。
• 有生育能力的女性和有生育能力伴侣的男性必须同意在进入研究之前、参与研究期间以及最后一次研究后的 16 周内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）研究治疗的管理。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及最后一次研究治疗后 16 周内使用充分的避孕措施。

排除标准：

• EGFR、KRAS g12c、ALK、ROS1、NTRK、BRAF V600E 或 RET 中的已知激活突变或致癌融合。
• 对于入组剂量水平 1 或 -1 的 I 期患者，先前接受卡马替尼 300 mg BID 治疗的不耐受性需要减量或永久停药是排除在外的。
• 对于进入剂量水平 2 或 3 的 I 期患者，排除了先前使用卡马替尼 400 mg BID 进行治疗而需要减少剂量或永久停药的不耐受性。
• 如果 Ib 期患者之前接受过卡马替尼治疗，则参加剂量扩展队列的 Ib 期患者之前必须耐受卡马替尼的 RP2D。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为卡马替尼和曲美替尼是酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受卡马替尼和曲美替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受卡马替尼和曲美替尼治疗，应停止母乳喂养。

• 在首次给予研究药物之前的以下时间段内接受过全身抗癌治疗的患者：细胞毒性化疗或抗体治疗后 3 周内，放疗后 2 周内，靶向治疗后 7 天内。

  • 注意：根据护理标准，允许同时给予用于前列腺癌的促黄体激素释放激素 (LHRH) 类似物和用于神经内分泌肿瘤的生长抑素类似物。 目前正在接受卡马替尼单药治疗并取得进展的患者将被允许继续治疗而不中断

• 间质性肺病或肺炎病史。

  • 注意：允许不需要类固醇的放射性肺炎病史。

• 已知乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 感染或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 且 CD4+ T 细胞计数不足或有获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 定义的机会性感染病史。

  • 注意：具有清除 HBV 和 HCV 感染的实验室证据的参与者将被允许）。 携带 HIV、具有足够 CD4+ T 细胞计数且没有定义为 AIDS 的机会性感染病史的患者将被允许。

• 已知的活动性 COVID-19 感染。

  • 注意：允许从感染中恢复并且病毒核糖核酸 (RNA) 检测呈阴性的患者。

• 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

  • 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA)，左心室射血分数 (LVEF) < 正常值下限 (LLN)。
  • 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的 QT 间期为 470 毫秒。
  • 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据。
  • 入组前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞和不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史。
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的当前 >= II 级充血性心力衰竭的病史或证据。
  • 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 150 mmHg 和/或舒张压 > 95 mm Hg，抗高血压治疗无法控制。

• 使用心内除颤器的患者。

  • 注意：在给药前 30 天以上房颤得到控制（定义为不需要改变心脏药物剂量、急诊室就诊或住院）的参与者符合条件。
• 目前正在接受任何其他调查代理。
• 对卡马替尼或曲美替尼或其任何赋形剂过敏。
• 已知有视网膜静脉阻塞 (RVO) 或视网膜色素上皮脱离 (RPED) 病史或当前证据的患者。

• 在开始研究治疗之前 4 周内（脑转移瘤切除术为 2 周内）或尚未从此类手术的副作用中恢复的大手术（例如胸腔内、腹腔内或盆腔内）。

  • 注意：电视辅助胸外科手术 (VATS) 和纵隔镜检查将不算作大手术，参与者可以在手术后 >= 1 周后参加研究。
• 接受强效 CYP3A 诱导剂治疗的参与者，在研究治疗开始前至少 1 周和研究期间不能停药。
• 调查员认为会干扰参与者在试验中的安全或依从性的任何情况。