Capmatinib plus Trametinib zur Behandlung von metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit MET-Exon-14-Skipping-Mutation

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen histologisch oder zytologisch bestätigten, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs haben.

• Dokumentierte MET-Exon-14-Skipping-Mutation durch Tumor-DNA-Sequenzierung oder zellfreien DNA-Assay durch das vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zugelassene Labor. Für die MET-Exon-14-Skipping-Mutation, die zuvor eine Behandlung mit einem MET-Inhibitor (Capmatinib, Crizotinib, Savolitinib oder Tepotinib) erhalten hat und nach Ansicht des Prüfarztes Anzeichen einer Krankheitsprogression aufweist.

  • Hinweis – Eine MET-Hemmer-Therapie muss NICHT die neueste Krebstherapie sein. Eine vorherige Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie oder einer Anti-PD1/PDL1-Therapie (allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie) ist erlaubt, aber nicht erforderlich.
• Archiviertes Gewebe verfügbar oder Bereitschaft, sich einer neuen Tumorbiopsie zu unterziehen.
• Messbare Krankheit, definiert durch die Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-Kriterien.
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• Alter >= 18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 (Karnofsky) > 60 %.
• Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen (mit Ausnahme von Alopezie oder nicht klinisch signifikanten Laboranomalien) früherer Chemotherapien, zielgerichteter Therapien, Immuntherapien, Strahlentherapien oder chirurgischen Eingriffen gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version des National Cancer Institute (NCI). 5,0 Note 1.
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/Mikroliter (mcl)
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Gesamtbilirubin innerhalb des 1,2-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es ist aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht und das direkte Bilirubin liegt innerhalb der normalen Grenzen.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, wenn keine Lebermetastasen bekannt sind.
• Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, wenn keine Lebermetastasen bekannt sind.
• Alkalische Phosphatase (ALP) = < 5,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts.

• Kreatinin = < 1,5 x innerhalb der institutionellen Obergrenze des Normalwerts.

  • Glomeruläre Creatinin-Filtrationsrate (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten unterstützen, nicht unter 30 ml/min/1,73 m^2.

• Asymptomatische Serumamylase = < Grad 2.

  • Asymptomatischer Anstieg der Serumamylase Grad 1 und 2 ist zulässig, wenn zu Beginn der Studie bestätigt wurde, dass keine Anzeichen und/oder Symptome vorliegen, die auf eine Pankreatitis oder Pankreasverletzung hindeuten (z. B. erhöhte P-Amylase, anormale bildgebende Befunde der Bauchspeicheldrüse usw.).
• Serumlipase =< Obergrenzen des Normalwerts (ULN).
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen.
• Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie nicht nachweisbar sein, falls angezeigt.
• Personen mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein oder sich derzeit in Behandlung mit einer nicht nachweisbaren HCV-Viruslast befinden.
• Personen mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn eine Nachuntersuchung des Gehirns (innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis) nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt und nicht auf Steroide.
• Personen mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung sind für diese Studie geeignet, solange sie nicht aktiv behandelt werden und keine aktive Krankheit vorliegt und deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung der Untersuchung zu beeinträchtigen Regime. Ausnahmen: Schilddrüsenhormonersatz ist erlaubt und adjuvante Hormontherapie bei Brustkrebs ist erlaubt.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit gebärfähigen Partnern müssen sich bereit erklären, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 16 Wochen danach eine angemessene Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden Verabreichung der Studienbehandlung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 16 Wochen nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Bekannte aktivierende Mutationen oder onkogene Fusionen in EGFR, KRAS g12c, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E oder RET.
• Für Phase-I-Patienten, die in die Dosisstufen 1 oder -1 aufgenommen werden, ist eine Unverträglichkeit einer vorherigen Behandlung mit Capmatinib 300 mg BID, die eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen erfordert, ausgeschlossen.
• Für Phase-I-Patienten, die in Dosisstufe 2 oder 3 aufgenommen werden, ist eine Unverträglichkeit einer vorherigen Behandlung mit Capmatinib 400 mg BID, die eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen erfordert, ausgeschlossen.
• Phase-Ib-Patienten, die in die Dosiserweiterungskohorte aufgenommen werden, müssen die RP2D von Capmatinib zuvor vertragen haben, wenn sie zuvor eine Capmatinib-Behandlung erhalten haben.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Capmatinib und Trametinib Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Capmatinib und Trametinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Capmatinib und Trametinib behandelt wird.

• Patienten, die innerhalb der folgenden Zeiträume vor der ersten Dosis des Studienmedikaments systemische Krebstherapien erhalten haben: innerhalb von 3 Wochen nach zytotoxischer Chemotherapie oder Antikörpertherapie, Bestrahlung innerhalb von 2 Wochen, zielgerichtete Therapie innerhalb von 7 Tagen.

  • Hinweis: Die gleichzeitige Verabreichung von Analoga des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) bei Prostatakrebs und Somatostatin-Analoga bei neuroendokrinen Tumoren ist gemäß Behandlungsstandard erlaubt. Patienten, die derzeit eine Capmatinib-Monotherapie erhalten und Fortschritte machen, dürfen die Behandlung ohne Unterbrechung fortsetzen

• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis.

  • Hinweis: Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis, die keine Steroide erfordert, ist zulässig.

• Bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder dem humanen Immunschwächevirus (HIV) mit unzureichender CD4+-T-Zellzahl oder einer Vorgeschichte von erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), die opportunistische Infektionen definiert.

  • Hinweis: Teilnehmer mit Labornachweis einer ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion sind zugelassen). Patienten, die mit HIV leben, über ausreichende CD4+-T-Zellzahlen verfügen und keine AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte hatten, werden zugelassen.

• Bekannte aktive COVID-19-Infektion.

  • Hinweis: Patienten, die sich von einer Infektion erholt haben und negativ auf virale Ribonukleinsäure (RNA) getestet wurden, sind zugelassen.

• Anamnese oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < untere Grenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA).
  • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) 470 ms.
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien.
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschreibung.
  • Anamnese oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß der Definition der New York Heart Association (NYHA).
  • Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 150 mmHg systolisch und/oder > 95 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann.

• Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren.

  • Hinweis: Teilnehmer mit kontrolliertem Vorhofflimmern (definiert als keine Änderung der Herzmedikamentendosierung, Notaufnahme oder Krankenhauseinweisung) für > 30 Tage vor der Verabreichung sind teilnahmeberechtigt.
• Erhält derzeit keine anderen Untersuchungsagenten.
• Überempfindlichkeit gegen Capmatinib oder Trametinib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Patienten mit bekannter Anamnese oder aktuellen Anzeichen eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer retinalen Pigmentepithelablösung (RPED).

• Größere Operation (z. B. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (2 Wochen für die Resektion von Hirnmetastasen) oder die sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt haben.

  • Hinweis: Videoassistierte Thoraxchirurgie (VATS) und Mediastinoskopie werden nicht als größere Operation gezählt und die Teilnehmer können >= 1 Woche nach dem Eingriff in die Studie aufgenommen werden.
• Teilnehmer, die eine Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren erhalten, die mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament und für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden kann.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit oder Compliance des Teilnehmers während der Verhandlung beeinträchtigen würde.