Capmatinib Plus Trametinib para o Tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Metastático com Mutação Skipping do Exon 14 do MET

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histológica ou citologicamente.

• Mutação de salto do exon 14 MET documentada por sequenciamento de DNA tumoral ou ensaio de DNA livre de células pela Lei de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA) - laboratório aprovado. Para a mutação de salto do exon 14 do MET, recebeu tratamento anterior com um inibidor do MET (capmatinibe, crizotinibe, savolitinibe ou tepotinibe) com evidência de progressão da doença, na opinião do investigador.

  • Nota - NÃO é necessário que a terapia com inibidores de MET seja a terapia anticancerígena mais recente. O tratamento prévio com quimioterapia à base de platina ou terapia anti-PD1/PDL1 (isoladamente ou em combinação com quimioterapia) é permitido, mas não obrigatório.
• Tecido arquivado disponível ou vontade de passar por nova biópsia do tumor.
• Doença mensurável definida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• Idade >= 18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 (Karnofsky) > 60%.
• Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos (exceto alopecia ou anormalidades laboratoriais não clinicamente significativas) de quimioterapia anterior, terapia direcionada, imunoterapia, radioterapia ou procedimentos cirúrgicos para a versão do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 grau 1.
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/microlitro (mcL)
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Bilirrubina total dentro de 1,2 X limite superior institucional do normal, a menos que elevada devido à síndrome de Gilbert e bilirrubina direta esteja dentro dos limites normais.
• Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)) = < 3 X limite superior institucional do normal se não houver metástases hepáticas conhecidas.
• Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase sérica de glutamato piruvato (SGPT)) = < 3 X limite superior institucional do normal se não houver metástases hepáticas conhecidas.
• Fosfatase alcalina (ALP) =< 5,0 X limite superior da normalidade institucional.

• Creatinina =< 1,5 x dentro do limite superior da normalidade institucional.

  • Taxa de filtração glomerular de creatinina (TFG) >= 30 mL/min/1,73 m^2, calculado usando a equação de Cockcroft-Gault, a menos que existam dados que suportem o uso seguro em valores de função renal mais baixos, não inferiores a 30 mL/min/1,73 m^2.

• Amilase sérica assintomática =< grau 2.

  • O aumento assintomático da amilase sérica grau 1 e 2 é permitido se no início do estudo for confirmado que não há sinais e/ou sintomas sugestivos de pancreatite ou lesão pancreática (por exemplo, P-amilase elevada, achados de imagem anormais do pâncreas, etc.)
• Lipase sérica =< limites superiores do normal (ULN).
• Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e disposição para assiná-lo.
• Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Indivíduos com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados ou estar em tratamento com carga viral indetectável do HCV.
• Indivíduos com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento (dentro de 1 mês antes da primeira dose) após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão e não estiver em uso de esteroides.
• Indivíduos com malignidade anterior ou concomitante são elegíveis para este estudo, desde que não estejam em tratamento ativo e nenhuma doença ativa esteja presente, e cuja história natural ou tratamento não tenha o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia da investigação regime. Exceções: a reposição de hormônio tireoidiano é permitida e a terapia hormonal adjuvante para câncer de mama é permitida.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 16 semanas após o último administração do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 16 semanas após a última administração do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Mutações ativadoras conhecidas ou fusões oncogênicas em EGFR, KRAS g12c, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E ou RET.
• Para pacientes de Fase I inscritos nos níveis de dose 1 ou -1, a intolerabilidade do tratamento anterior com capmatinibe 300 mg BID exigindo redução da dose ou descontinuação permanente é excludente.
• Para pacientes da Fase I inscritos no nível de dose 2 ou 3, a intolerabilidade do tratamento anterior com capmatinibe 400 mg BID exigindo redução da dose ou descontinuação permanente é excludente.
• Os pacientes da Fase Ib inscritos na coorte de expansão de dose devem ter tolerado previamente o RP2D de capmatinibe se tiverem recebido tratamento anterior com capmatinibe.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o capmatinib e o trametinib são inibidores da tirosina quinase (TKIs) com potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com capmatinibe e trametinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com capmatinibe e trametinibe.

• Pacientes que receberam terapias anti-câncer sistêmicas nos seguintes períodos de tempo antes da primeira dose do medicamento do estudo: dentro de 3 semanas de quimioterapia citotóxica ou terapia com anticorpos, radiação dentro de 2 semanas, terapia direcionada dentro de 7 dias.

  • Nota: A administração concomitante de análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) para câncer de próstata e análogos da somatostatina para tumores neuroendócrinos é permitida de acordo com o padrão de tratamento. Os pacientes que estão atualmente recebendo e progredindo na monoterapia com capmatinibe poderão continuar o tratamento sem interrupção

• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite.

  • Nota: A história de pneumonite por radiação que não requer esteroides é permitida.

• Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) com contagens inadequadas de células T CD4+ ou história de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).

  • Nota: Serão permitidos participantes com evidência laboratorial de infecção por HBV e HCV). Serão permitidos pacientes vivendo com HIV, com contagens adequadas de células T CD4+ e sem histórico de infecções oportunistas definidoras de AIDS.

• Infecção ativa conhecida por COVID-19.

  • Nota: Os pacientes que se recuperaram de uma infecção e testaram negativo para ácido ribonucléico viral (RNA) serão permitidos.

• História ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < limite inferior do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multigatada (MUGA).
  • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) 470 mseg.
  • História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais.
  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo.
  • Histórico ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= Classe II, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA).
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou diastólica > 95 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva.

• Pacientes com desfibriladores intracardíacos.

  • Nota: Os participantes com fibrilação atrial controlada (definida como não requerendo mudança na dosagem de drogas cardíacas, visita ao pronto-socorro ou internação hospitalar) por > 30 dias antes da dosagem são elegíveis.
• Está atualmente recebendo quaisquer outros agentes investigativos.
• Hipersensibilidade ao capmatinib ou trametinib ou a qualquer um dos seus excipientes.
• Pacientes com história conhecida ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED).

• Cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica) dentro de 4 semanas antes (2 semanas para ressecção de metástases cerebrais) para iniciar o tratamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento.

  • Nota: A cirurgia torácica assistida por vídeo (VATS) e a mediastinoscopia não serão contadas como cirurgia de grande porte e os participantes podem ser incluídos no estudo >= 1 semana após o procedimento.
• Participantes recebendo tratamento com indutores fortes de CYP3A que não podem ser descontinuados pelo menos 1 semana antes do início do tratamento com o tratamento do estudo e durante o estudo.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na segurança ou adesão do participante durante o estudo.