Capmatinib Plus Trametinibi metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon MET Exon 14:n ohitusmutaation kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla tulee olla histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä.

• Dokumentoitu MET-eksoni 14 ohittaa mutaatio kasvaimen DNA-sekvensoinnilla tai soluttomalla DNA-määrityksellä Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -hyväksytyn laboratorion mukaan. MET-eksonin 14 ohitusmutaatiota varten, sai aiemmin hoitoa MET-estäjällä (capmatinib crizotinib, savolitinib tai tepotinib), jolla on todisteita taudin etenemisestä tutkijan mielestä.

  • Huomautus - MET-estäjähoidon EI vaadita olevan viimeisin syövän vastainen hoito. Aiempi hoito platinapohjaisella kemoterapialla tai anti-PD1/PDL1-hoidolla (yksin tai yhdessä kemoterapian kanssa) on sallittu, mutta ei pakollinen.
• Arkistoitu kudos saatavilla tai halukkuus uuteen kasvainbiopsiaan.
• Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriteereillä.
• Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
• Ikä >= 18 vuotta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1 (Karnofsky) > 60 %.
• Kaikkien aikaisemman kemoterapian, kohdennetun hoidon, immunoterapian, sädehoidon tai kirurgisten toimenpiteiden akuuttien toksisten vaikutusten (muiden kuin hiustenlähtö tai ei-kliinisesti merkittävien laboratoriopoikkeamien) ratkaiseminen National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) -versioon 5.0 luokka 1.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mikrolitra (mcl)
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Hemoglobiini (Hgb) >= 9 g/dl
• Kokonaisbilirubiini on 1,2 X normaalin ylärajan sisällä, ellei se ole kohonnut Gilbertin oireyhtymän vuoksi ja suora bilirubiini on normaalirajojen sisällä.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkahappotransaminaasi (SGOT)) = < 3 x normaalin laitoksen yläraja, jos ei tiedetä maksametastaaseja.
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT)) = < 3 X normaalin laitoksen yläraja, jos ei tiedetä maksametastaaseja.
• Alkalinen fosfataasi (ALP) = < 5,0 X normaalin yläraja.

• Kreatiniini = < 1,5 x normaalin ylärajan sisällä.

  • Kreatiniinin glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, laskettuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä, ellei ole olemassa tietoja, jotka tukevat turvallista käyttöä alhaisemmilla munuaisten toiminta-arvoilla, vähintään 30 ml/min/1,73 m^2.

• Oireeton seerumin amylaasi = < luokka 2.

  • Oireeton seerumin amylaasitason nousu asteikolla 1 ja 2 sallitaan, jos tutkimuksen alussa varmistetaan, että haimatulehdukseen tai haimavaurioon viittaavia merkkejä ja/tai oireita ei ole (esim. kohonnut P-amylaasi, poikkeavat haiman kuvantamislöydöt jne.)
• Seerumin lipaasi =< normaalin yläraja (ULN).
• Kyky ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja halukkuus allekirjoittaa se.
• Jos osallistujalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
• Henkilöiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on täytynyt olla hoidettu ja parantunut tai heillä on tällä hetkellä hoitoa havaitsemattomalla HCV-viruskuormalla.
• Henkilöt, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon (CNS) kohdistetun hoidon jälkeinen aivokuvaus (1 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta) ei osoita etenemistä eikä steroideja.
• Henkilöt, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen niin kauan kuin he eivät saa aktiivista hoitoa eikä heillä ole aktiivista sairautta ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimuksen turvallisuuden tai tehon arviointia. hoito-ohjelma. Poikkeukset: kilpirauhashormonikorvaus on sallittu ja rintasyövän hormonikorvaushoito on sallittu.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, joiden puoliso on hedelmällisessä iässä, on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 16 viikon ajan viimeisestä tutkimuksesta. tutkimushoidon antaminen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

Miesten, joita hoidetaan tai jotka ovat mukana tässä protokollassa, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 16 viikkoa viimeisen tutkimushoidon annon jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnetut aktivoivat mutaatiot tai onkogeeniset fuusiot EGFR:ssä, KRAS g12c:ssä, ALK:ssa, ROS1:ssä, NTRK:ssa, BRAF V600E:ssä tai RET:ssä.
• Vaiheen I potilailla, jotka rekisteröidään annostasolle 1 tai -1, aikaisemman kapmatinibihoidon 300 mg kahdesti vuorokaudessa sietämättömyys, joka edellyttää annoksen pienentämistä tai hoidon pysyvää lopettamista, on poissulkevaa.
• Vaiheen I potilailla, jotka otetaan annostasolle 2 tai 3, aikaisemman kapmatinibihoidon 400 mg kahdesti vuorokaudessa sietämättömyys, joka edellyttää annoksen pienentämistä tai hoidon pysyvää lopettamista, on poissulkevaa.
• Vaiheen Ib potilaiden, jotka otetaan mukaan annoslaajennuskohorttiin, on täytynyt sietää aiemmin kapmatinibin RP2D, jos he ovat saaneet aikaisempaa kapmatinibihoitoa.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska kapmatinibi ja trametinibi ovat tyrosiinikinaasin estäjiä (TKI), jotka voivat aiheuttaa teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin kapmatinibillä ja trametinibillä hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan kapmatinibillä ja trametinibillä.

• Potilaat, jotka ovat saaneet systeemistä syöpähoitoa seuraavien ajanjaksojen aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta: 3 viikon sisällä sytotoksisesta kemoterapiasta tai vasta-ainehoidosta, sädehoito 2 viikon sisällä, kohdennettu hoito 7 päivän sisällä.

  • Huomautus: Luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) analogien samanaikainen anto eturauhassyöpään ja somatostatiinianalogien antaminen neuroendokriinisiin kasvaimiin on sallittu hoidon standardin mukaisesti. Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä kapmatinibimonoterapiaa ja etenevät siinä, saavat jatkaa hoitoa keskeytyksettä

• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus.

  • Huomautus: Aiempi säteilykeuhkotulehdus, joka ei vaadi steroideja, on sallittu.

• Tunnettu hepatiitti B -virus (HBV), hepatiitti C -virus (HCV) tai ihmisen immuunikatovirus (HIV), jolla on riittämätön CD4+ T-solujen määrä tai joilla on aiemmin ollut hankitun immuunikatooireyhtymän (AIDS) määritteleviä opportunistisia infektioita.

  • Huomautus: Osallistujat, joilla on laboratoriossa selvitetty HBV- ja HCV-infektio, sallitaan). Potilaat, joilla on HIV, joilla on riittävä CD4+ T-solujen määrä ja joilla ei ole aiemmin ollut AIDSin määritteleviä opportunistisia infektioita, sallitaan.

• Tunnettu aktiivinen COVID-19-infektio.

  • Huomautus: Potilaat, jotka ovat toipuneet infektiosta ja joiden testi on negatiivinen viruksen ribonukleiinihapon (RNA) suhteen, sallitaan.

• Aiempi tai näyttö sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < normaalin alaraja (LLN) kaikukardiografialla (ECHO) tai moniportaisella keräysskannauksella (MUGA).
  • QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) 470 ms.
  • Aiemmat tai todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä.
  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
  • Nykyisen >= luokan II kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia tai todisteet New York Heart Associationin (NYHA) määrittelemällä tavalla.
  • Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi > 95 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla.

• Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori.

  • Huomautus: Osallistujat, joiden eteisvärinä on hallinnassa (määritelty siten, että ne eivät vaadi muutosta sydämen lääkkeiden annostukseen, ensiapuun käyntiin tai sairaalahoitoon) yli 30 päivää ennen annostusta, ovat kelpoisia.
• Hän saa tällä hetkellä muita tutkittavia tekijöitä.
• Yliherkkyys kapmatinibille tai trametinibille tai jollekin sen apuaineelle.
• Potilaat, joilla on tiedossa tai tällä hetkellä näyttöä verkkokalvon laskimotukosta (RVO) tai verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoamisesta (RPED).

• Suuri leikkaus (esim. rintakehän, intraabdominaalinen tai lantion sisäinen) 4 viikon sisällä (2 viikkoa aivometastaasien resektioon) ennen tutkimushoidon aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista.

  • Huomautus: Videoavusteista rintakehäkirurgiaa (VATS) ja mediastinoskopiaa ei lasketa suureksi leikkaukseksi, ja osallistujat voidaan ilmoittautua tutkimukseen >= 1 viikon kuluttua toimenpiteestä.
• Osallistujat, jotka saavat hoitoa vahvoilla CYP3A:n indusoijilla, joita ei voida keskeyttää vähintään 1 viikko ennen tutkimushoidon aloittamista ja tutkimuksen ajan.
• Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan mielestä häiritsevät osallistujan turvallisuutta tai noudattamista oikeudenkäynnin aikana.