Capmatinib Plus Trametinib pro léčbu metastatického nemalobuněčného karcinomu plic s MET přeskakovací mutací exonu 14

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic.

• Zdokumentovaná mutace přeskakování MET exonu 14 sekvenováním nádorové DNA nebo bezbuněčným testem DNA schválenou laboratoří Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). U mutace přeskočení exonu 14 MET byla podle názoru zkoušejícího dříve léčena inhibitorem MET (capmatinib krizotinib, savolitinib nebo tepotinib) s důkazy progrese onemocnění.

  • Poznámka - Léčba inhibitory MET NENÍ vyžadována jako nejnovější protinádorová léčba. Předchozí léčba chemoterapií na bázi platiny nebo anti-PD1/PDL1 terapií (samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií) je povolena, ale není vyžadována.
• K dispozici archivovaná tkáň nebo ochota podstoupit novou biopsii nádoru.
• Měřitelné onemocnění definované kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
• Věk >= 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 (Karnofsky) > 60 %.
• Řešení všech akutních toxických účinků (jiných než alopecie nebo neklinicky významných laboratorních abnormalit) předchozí chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie, radioterapie nebo chirurgických postupů podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) 5.0 stupeň 1.
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mikrolitr (mcL)
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Celkový bilirubin v rámci 1,2 násobku ústavní horní hranice normálu, pokud není zvýšen v důsledku Gilbertova syndromu a přímý bilirubin je v normálních mezích.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)) =< 3 X institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou známy žádné jaterní metastázy.
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT)) =< 3x vyšší ústavní horní hranice normálu, pokud nejsou známy žádné jaterní metastázy.
• Alkalická fosfatáza (ALP) =< 5,0 násobek ústavní horní hranice normálu.

• Kreatinin =< 1,5 x v rámci ústavní horní hranice normálu.

  • Rychlost glomerulární filtrace kreatininu (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice, pokud neexistují údaje podporující bezpečné použití při nižších hodnotách funkce ledvin, ne nižších než 30 ml/min/1,73 m^2.

• Asymptomatická sérová amyláza =< stupeň 2.

  • Asymptomatické zvýšení sérové ​​amylázy stupně 1 a 2 je povoleno, pokud se na začátku studie potvrdí, že nemá žádné známky a/nebo příznaky naznačující pankreatitidu nebo poškození slinivky břišní (např. zvýšená hladina P-amylázy, abnormální zobrazovací nálezy pankreatu atd.)
• Sérová lipáza =< horní hranice normálu (ULN).
• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat.
• U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Jedinci s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni nebo v současné době podstupují léčbu s nedetekovatelnou virovou zátěží HCV.
• Jedinci s léčenými mozkovými metastázami jsou vhodní, pokud kontrolní zobrazení mozku (do 1 měsíce před první dávkou) po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese a neukáže se na steroidech.
• Jedinci s předchozí nebo souběžnou malignitou jsou způsobilí pro tuto studii, pokud nejsou na aktivní léčbě a není přítomno žádné aktivní onemocnění a jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti ve studii režim. Výjimky: substituce hormonů štítné žlázy je povolena a adjuvantní hormonální léčba rakoviny prsu je povolena.
• Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 16 týdnů po poslední, souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). podávání studijní léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 16 týdnů po posledním podání studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

• Známé aktivační mutace nebo onkogenní fúze v EGFR, KRAS g12c, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E nebo RET.
• U pacientů fáze I zařazených do úrovně dávek 1 nebo -1 je vyloučena nesnášenlivost předchozí léčby kapmatinibem 300 mg dvakrát denně vyžadující snížení dávky nebo trvalé přerušení léčby.
• U pacientů fáze I zařazených do úrovně dávky 2 nebo 3 je vyloučena nesnášenlivost předchozí léčby kapmatinibem 400 mg dvakrát denně vyžadující snížení dávky nebo trvalé přerušení léčby.
• Pacienti fáze Ib zařazení do kohorty s expanzí dávky museli již dříve tolerovat RP2D kapmatinibu, pokud byli dříve léčeni kapmatinibem.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože kapmatinib a trametinib jsou inhibitory tyrozinkinázy (TKI) s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky kapmatinibem a trametinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena kapmatinibem a trametinibem.

• Pacienti, kteří podstoupili systémovou protinádorovou léčbu v následujících časových obdobích před první dávkou studovaného léku: do 3 týdnů cytotoxické chemoterapie nebo protilátkové terapie, ozařování do 2 týdnů, cílená terapie do 7 dnů.

  • Poznámka: Současné podávání analogů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) u rakoviny prostaty a analogů somatostatinu u neuroendokrinních nádorů je povoleno podle standardní péče. Pacientům, kteří v současné době dostávají kapmatinib v monoterapii a progredují na monoterapii, bude umožněno pokračovat v léčbě bez přerušení

• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze.

  • Poznámka: Anamnéza radiační pneumonitidy nevyžadující steroidy je povolena.

• Známá infekce virem hepatitidy B (HBV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV) s nedostatečným počtem CD4+ T buněk nebo oportunními infekcemi definujícími syndrom získané imunodeficience (AIDS) v anamnéze.

  • Poznámka: Účastníci s laboratorním průkazem eliminované infekce HBV a HCV budou povoleni). Budou povoleni pacienti žijící s HIV, s adekvátním počtem CD4+ T buněk a bez anamnézy oportunních infekcí definujících AIDS.

• Známá aktivní infekce COVID-19.

  • Poznámka: Pacienti, kteří se zotavili z infekce a test na virovou ribonukleovou kyselinu (RNA) byl negativní, budou povoleni.

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA).
  • QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) 470 ms.
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií.
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před zařazením do studie.
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II podle definice New York Heart Association (NYHA).
  • Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 150 mmHg a/nebo diastolický > 95 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou.

• Pacienti s intrakardiálními defibrilátory.

  • Poznámka: Způsobilí jsou účastníci s kontrolovanou fibrilací síní (definovanou jako nevyžadující změnu dávkování léků na srdce, návštěvu pohotovosti nebo přijetí do nemocnice) déle než 30 dní před podáním dávky.
• V současné době přijímá další vyšetřovací agenty.
• Hypersenzitivita na kapmatinib nebo trametinib nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Pacienti se známou anamnézou nebo současnými známkami okluze retinální žíly (RVO) nebo odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED).

• Velký chirurgický zákrok (např. nitrohrudní, intraabdominální nebo intrapánevní) během 4 týdnů před (2 týdny pro resekci mozkových metastáz) před zahájením studijní léčby nebo u těch, kteří se nezotavili z vedlejších účinků takového postupu.

  • Poznámka: Videoasistovaná hrudní chirurgie (VATS) a mediastinoskopie nebudou počítány jako velký chirurgický výkon a účastníci mohou být zařazeni do studie >= 1 týden po výkonu.
• Účastníci léčení silnými induktory CYP3A, které nelze přerušit alespoň 1 týden před zahájením léčby studovanou léčbou a po dobu trvání studie.
• Jakákoli podmínka, která by podle názoru vyšetřovatele narušovala bezpečnost účastníka nebo jeho dodržování během procesu.