Capmatinib Plus Trametinib per il trattamento del carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule con mutazione skipping dell'esone 14 MET

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente.

• Mutazione di skipping dell'esone 14 MET documentata mediante sequenziamento del DNA tumorale o analisi del DNA privo di cellule da parte del Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) - laboratorio approvato. Per la mutazione skipping dell'esone 14 MET, precedentemente ricevuto un trattamento con un inibitore MET (capmatinib crizotinib, savolitinib o tepotinib) con evidenza di progressione della malattia, secondo l'opinione dello sperimentatore.

  • Nota: NON è necessario che la terapia con inibitori MET sia la terapia anticancro più recente. È consentito, ma non richiesto, un precedente trattamento con chemioterapia a base di platino o terapia anti-PD1/PDL1 (da sola o in combinazione con chemioterapia).
• Tessuto archiviato disponibile o disponibilità a sottoporsi a nuova biopsia tumorale.
• Malattia misurabile definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
• Età >= 18 anni.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1 (Karnofsky) > 60%.
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti (diversi dall'alopecia o anomalie di laboratorio non clinicamente significative) di precedente chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, radioterapia o procedure chirurgiche secondo la versione Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) 5.0 grado 1.
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/microlitro (mcL)
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Bilirubina totale entro 1,2 volte il limite superiore istituzionale del normale, a meno che non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert e la bilirubina diretta rientri nei limiti normali.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT)) = < 3 X limite superiore istituzionale del normale se non sono note metastasi epatiche.
• Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT)) = < 3 volte il limite superiore istituzionale della norma se non sono note metastasi epatiche.
• Fosfatasi alcalina (ALP) =< 5,0 X limite superiore istituzionale del normale.

• Creatinina =< 1,5 x entro il limite superiore istituzionale del normale.

  • Velocità di filtrazione glomerulare della creatinina (GFR) >= 30 mL/min/1,73 m^2, calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault, a meno che non esistano dati a sostegno dell'uso sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 ml/min/1,73 m^2.

• Amilasi sierica asintomatica = < grado 2.

  • L'aumento asintomatico dell'amilasi sierica di grado 1 e 2 è consentito se all'inizio dello studio è confermato l'assenza di segni e/o sintomi che suggeriscono pancreatite o danno pancreatico (ad es.
• Lipasi sierica = < limiti superiori della norma (ULN).
• Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo.
• Per i partecipanti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• Gli individui con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati o essere attualmente in trattamento con una carica virale HCV non rilevabile.
• Gli individui con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili se l'imaging cerebrale di follow-up (entro 1 mese prima della prima dose) dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione e non su steroidi.
• Gli individui con un tumore maligno precedente o concomitante sono eleggibili per questo studio purché non siano in trattamento attivo e non sia presente alcuna malattia attiva e la cui storia naturale o trattamento non abbia il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia dello studio sperimentale regime. Eccezioni: è consentita la sostituzione dell'ormone tiroideo ed è consentita la terapia ormonale adiuvante per il cancro al seno.
• Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 16 settimane dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 16 settimane dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Mutazioni attivanti note o fusioni oncogeniche in EGFR, KRAS g12c, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E o RET.
• Per i pazienti di Fase I che si arruolano nei livelli di dose 1 o -1, l'intollerabilità di un precedente trattamento con capmatinib 300 mg BID che richieda una riduzione della dose o l'interruzione permanente è esclusa.
• Per i pazienti di Fase I che si arruolano nel livello di dose 2 o 3, l'intollerabilità del trattamento precedente con capmatinib 400 mg BID che richiede una riduzione della dose o l'interruzione permanente è esclusa.
• I pazienti di fase Ib arruolati nella coorte di espansione della dose devono aver precedentemente tollerato l'RP2D di capmatinib se hanno ricevuto un precedente trattamento con capmatinib.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché capmatinib e trametinib sono inibitori della tirosina chinasi (TKI) con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con capmatinib e trametinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con capmatinib e trametinib.

• Pazienti che hanno ricevuto terapie antitumorali sistemiche nei seguenti periodi di tempo prima della prima dose del farmaco in studio: entro 3 settimane dalla chemioterapia citotossica o dalla terapia con anticorpi, radiazioni entro 2 settimane, terapia mirata entro 7 giorni.

  • Nota: la somministrazione concomitante di analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per il cancro alla prostata e di analoghi della somatostatina per i tumori neuroendocrini è consentita secondo lo standard di cura. I pazienti che stanno attualmente ricevendo e stanno progredendo con capmatinib in monoterapia potranno continuare il trattamento senza interruzione

• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite.

  • Nota: è consentita una storia di polmonite da radiazioni che non richieda steroidi.

• Infezione nota da virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con conta inadeguata delle cellule T CD4+ o storia di infezioni opportunistiche che definiscono la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

  • Nota: saranno ammessi i partecipanti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata). Saranno ammessi i pazienti che convivono con l'HIV, con un numero adeguato di cellule T CD4+ e senza una storia di infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS.

• Infezione attiva nota da COVID-19.

  • Nota: saranno ammessi i pazienti che si sono ripresi da un'infezione e risultano negativi al test per l'acido ribonucleico virale (RNA).

• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < limite inferiore della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigated (MUGA).
  • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) 470 msec.
  • Anamnesi o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso.
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
  • Storia o evidenza di attuale >= insufficienza cardiaca congestizia di Classe II come definita dalla New York Heart Association (NYHA).
  • Ipertensione refrattaria al trattamento definita come una pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o diastolica > 95 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva.

• Pazienti con defibrillatori intracardiaci.

  • Nota: i partecipanti con fibrillazione atriale controllata (definita come che non richiede modifiche al dosaggio del farmaco cardiaco, visita al pronto soccorso o ricovero in ospedale) per> 30 giorni prima della somministrazione sono idonei.
• Attualmente sta ricevendo altri agenti investigativi.
• Ipersensibilità a capmatinib o trametinib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Pazienti con anamnesi nota o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED).

• Chirurgia maggiore (ad es. intra-toracica, intra-addominale o intra-pelvica) nelle 4 settimane precedenti (2 settimane per la resezione delle metastasi cerebrali) all'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura.

  • Nota: la chirurgia toracica video-assistita (VATS) e la mediastinoscopia non verranno conteggiate come chirurgia maggiore e i partecipanti possono essere arruolati nello studio >= 1 settimana dopo la procedura.
• - Partecipanti che ricevono un trattamento con forti induttori del CYP3A che non possono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento con il trattamento in studio e per la durata dello studio.
• Qualsiasi condizione che, a parere dell'investigatore, interferirebbe con la sicurezza o la conformità del partecipante durante il processo.