Capmatinib Plus Trametinib for behandling av metastatisk ikke-småcellet lungekreft med MET Exon 14 hoppe over mutasjon

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet, ikke-småcellet lungekreft.

• Dokumentert MET-ekson 14-hopping-mutasjon ved tumor-DNA-sekvensering eller cellefri DNA-analyse av Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) - godkjent laboratorium. For MET-ekson 14-hopping-mutasjon, mottatt tidligere behandling med en MET-hemmer (capmatinib crizotinib, savolitinib eller tepotinib) med tegn på sykdomsprogresjon, etter etterforskerens mening.

  • Merk - MET-hemmerbehandling er IKKE nødvendig for å være den nyeste anti-kreftterapien. Tidligere behandling med platinabasert kjemoterapi eller anti-PD1/PDL1-terapi (alene eller i kombinasjon med kjemoterapi) er tillatt, men ikke nødvendig.
• Arkivert vev tilgjengelig eller vilje til å gjennomgå ny tumorbiopsi.
• Målbar sykdom definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 kriterier.
• Forventet levetid på minst 3 måneder.
• Alder >= 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1 (Karnofsky) > 60 %.
• Oppløsning av alle akutte toksiske effekter (annet enn alopecia eller ikke-klinisk signifikante laboratorieavvik) av tidligere kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, strålebehandling eller kirurgiske prosedyrer til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 klasse 1.
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mikroliter (mcL)
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Totalt bilirubin innenfor 1,2 X institusjonell øvre normalgrense, med mindre forhøyet på grunn av Gilberts syndrom og direkte bilirubin er innenfor normale grenser.
• Aspartataminotransferase (AST) (serum glutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT)) =< 3 X institusjonell øvre normalgrense dersom ingen kjente levermetastaser.
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)) =< 3 X institusjonell øvre normalgrense hvis ingen kjente levermetastaser.
• Alkalisk fosfatase (ALP) =< 5,0 X institusjonell øvre normalgrense.

• Kreatinin =< 1,5 x innenfor institusjonell øvre normalgrense.

  • Kreatinin glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen, med mindre det finnes data som støtter sikker bruk ved lavere nyrefunksjonsverdier, ikke lavere enn 30 ml/min/1,73 m^2.

• Asymptomatisk serumamylase =< grad 2.

  • Asymptomatisk serumamylaseøkning grad 1 og 2 er tillatt hvis det i begynnelsen av studien er bekreftet å ikke ha noen tegn og/eller symptomer som tyder på pankreatitt eller pankreasskade (f.
• Serumlipase =< øvre normalgrense (ULN).
• Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det.
• For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Personer med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet eller for tiden være i behandling med en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Personer med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning (innen 1 måned før første dose) etter sentralnervesystem (CNS)-rettet behandling viser ingen tegn på progresjon og ikke på steroider.
• Personer med tidligere eller samtidig malignitet er kvalifisert for denne studien så lenge de ikke er i aktiv behandling og ingen aktiv sykdom er til stede, og hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsen. diett. Unntak: thyreoideahormonerstatning er tillatt og adjuvant hormonbehandling for brystkreft er tillatt.
• Kvinner i fertil alder og menn med partnere i fertil alder må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 16 uker etter sist. administrering av studiebehandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 16 uker etter siste administrering av studiebehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Kjente aktiverende mutasjoner eller onkogene fusjoner i EGFR, KRAS g12c, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E eller RET.
• For fase I-pasienter som registrerer seg til dosenivå 1 eller -1, er intoleranse av tidligere behandling med capmatinib 300 mg 2D som krever dosereduksjon eller permanent seponering utelukkende.
• For fase I-pasienter som registrerer seg til dosenivå 2 eller 3, er intoleranse av tidligere behandling med capmatinib 400 mg 2D som krever dosereduksjon eller permanent seponering utelukkende.
• Fase Ib-pasienter som melder seg inn i doseekspansjonskohorten, må tidligere ha tolerert RP2D av capmatinib hvis de har fått behandling med kapmatinib tidligere.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi capmatinib og trametinib er tyrosinkinasehemmere (TKI) med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med capmatinib og trametinib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med capmatinib og trametinib.

• Pasienter som har mottatt systemiske anti-kreftbehandlinger innen følgende tidsperioder før første dose studiemedisin: innen 3 uker med cytotoksisk kjemoterapi eller antistoffbehandling, stråling innen 2 uker, målrettet behandling innen 7 dager.

  • Merk: Samtidig administrering av luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH)-analoger for prostatakreft og somatostatinanaloger for nevroendokrine svulster er tillatt i henhold til standarden for behandling. Pasienter som for tiden mottar og utvikler seg med capmatinib monoterapi vil få fortsette behandlingen uten avbrudd

• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt.

  • Merk: Historie med strålingspneumonitt som ikke krever steroider er tillatt.

• Kjent hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon eller humant immunsviktvirus (HIV) med utilstrekkelig CD4+ T-celletall eller en historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infeksjoner.

  • Merk: Deltakere med laboratoriebevis på godkjent HBV- og HCV-infeksjon vil bli tillatt). Pasienter som lever med HIV, med tilstrekkelig CD4+ T-celletall og uten en historie med AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner vil bli tillatt.

• Kjent aktiv COVID-19-infeksjon.

  • Merk: Pasienter som har kommet seg etter en infeksjon og testet negativt for viral ribonukleinsyre (RNA) vil bli tillatt.

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA).
  • Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) 470 msek.
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier.
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før studieregistrering.
  • Historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt i klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA).
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 95 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi.

• Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer.

  • Merk: Deltakere med kontrollert atrieflimmer (definert som ikke krever endring i hjertemedisindosering, akuttbesøk eller sykehusinnleggelse) i >30 dager før dosering er kvalifisert.
• Mottar for øyeblikket andre etterforskningsmidler.
• Overfølsomhet overfor capmatinib eller trametinib eller noen av dets hjelpestoffer.
• Pasienter med kjent historie eller nåværende tegn på retinal veneokklusjon (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED).

• Større kirurgi (f.eks. intra-thorax, intraabdominal eller intra-bekken) innen 4 uker før (2 uker for reseksjon av hjernemetastaser) for å starte studiebehandling eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre.

  • Merk: Videoassistert thoraxkirurgi (VATS) og mediastinoskopi vil ikke bli regnet som større operasjon og deltakere kan registreres i studien >= 1 uke etter inngrepet.
• Deltakere som får behandling med sterke induktorer av CYP3A som ikke kan seponeres minst 1 uke før behandlingsstart med studiebehandling og under studiens varighet.
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre deltakerens sikkerhet eller etterlevelse under rettssaken.