Capmatinib más trametinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico con mutación de omisión del exón 14 de MET

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológica o citológicamente.

• Mutación documentada de omisión del exón 14 de MET mediante secuenciación de ADN tumoral o ensayo de ADN libre de células mediante la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA), laboratorio aprobado. Para la mutación de omisión del exón 14 de MET, recibió tratamiento previo con un inhibidor de MET (capmatinib, crizotinib, savolitinib o tepotinib) con evidencia de progresión de la enfermedad, en opinión del investigador.

  • Nota: NO se requiere que la terapia con inhibidores de MET sea la terapia contra el cáncer más reciente. Se permite el tratamiento previo con quimioterapia basada en platino o terapia anti-PD1/PDL1 (solo o en combinación con quimioterapia), pero no es obligatorio.
• Tejido archivado disponible o voluntad de someterse a una nueva biopsia de tumor.
• Enfermedad medible definida por los criterios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Edad >= 18 años.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 (Karnofsky) > 60 %.
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos (aparte de la alopecia o anomalías de laboratorio no significativas desde el punto de vista clínico) de quimioterapia previa, terapia dirigida, inmunoterapia, radioterapia o procedimientos quirúrgicos según la versión de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) 5.0 grado 1.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/microlitro (mcL)
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Bilirrubina total dentro de 1,2 veces el límite superior institucional de lo normal, a menos que esté elevada debido al síndrome de Gilbert y la bilirrubina directa esté dentro de los límites normales.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)) = < 3 X límite superior institucional de lo normal si no hay metástasis hepáticas conocidas.
• Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT)) = < 3 veces el límite superior institucional de lo normal si no hay metástasis hepáticas conocidas.
• Fosfatasa alcalina (ALP) =< 5,0 X límite superior institucional de la normalidad.

• Creatinina =< 1,5 x dentro del límite superior institucional de lo normal.

  • Tasa de filtración glomerular (TFG) de creatinina >= 30 ml/min/1,73 m^2, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault, a menos que existan datos que respalden el uso seguro a valores de función renal inferiores, no inferiores a 30 ml/min/1,73 m ^ 2.

• Amilasa sérica asintomática =< grado 2.

  • Se permiten aumentos de amilasa sérica asintomáticos de grado 1 y 2 si al comienzo del estudio se confirma que no hay signos y/o síntomas que sugieran pancreatitis o lesión pancreática (p. ej., P-amilasa elevada, hallazgos anormales en las imágenes del páncreas, etc.)
• Lipasa sérica =< límites superiores de la normalidad (LSN).
• Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo.
• Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Las personas con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratadas y curadas o estar actualmente en tratamiento con una carga viral del VHC indetectable.
• Las personas con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento (dentro de 1 mes antes de la primera dosis) después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión y no con esteroides.
• Las personas con una neoplasia maligna previa o concurrente son elegibles para este ensayo siempre que no estén en tratamiento activo y no esté presente una enfermedad activa, y cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia de la investigación. régimen. Excepciones: se permite el reemplazo de hormonas tiroideas y la terapia hormonal adyuvante para el cáncer de mama.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante las 16 semanas posteriores a la última. administración del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 16 semanas después de la última administración del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Mutaciones activadoras conocidas o fusiones oncogénicas en EGFR, KRAS g12c, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E o RET.
• Para los pacientes de Fase I que se inscriben en los niveles de dosis 1 o -1, la intolerancia del tratamiento previo con capmatinib 300 mg dos veces al día que requiere una reducción de la dosis o la interrupción permanente es excluyente.
• Para los pacientes de Fase I que se inscriben en el nivel de dosis 2 o 3, la intolerancia del tratamiento previo con capmatinib 400 mg dos veces al día que requiere una reducción de la dosis o la interrupción permanente es excluyente.
• Los pacientes de fase Ib que se inscriban en la cohorte de expansión de dosis deben haber tolerado previamente la RP2D de capmatinib si han recibido tratamiento previo con capmatinib.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque capmatinib y trametinib son inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con capmatinib y trametinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con capmatinib y trametinib.

• Pacientes que hayan recibido terapias sistémicas contra el cáncer dentro de los siguientes períodos de tiempo antes de la primera dosis del fármaco del estudio: dentro de las 3 semanas de quimioterapia citotóxica o terapia con anticuerpos, radiación dentro de las 2 semanas, terapia dirigida dentro de los 7 días.

  • Nota: La administración concomitante de análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) para el cáncer de próstata y análogos de la somatostatina para los tumores neuroendocrinos está permitida según el estándar de atención. Los pacientes que actualmente reciben monoterapia con capmatinib y están progresando podrán continuar el tratamiento sin interrupción.

• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.

  • Nota: Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación que no requieran esteroides.

• Infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con recuentos inadecuados de células T CD4+ o antecedentes de infecciones oportunistas que definen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

  • Nota: Se permitirán participantes con evidencia de laboratorio de infección por VHB y VHC eliminada). Se permitirán pacientes que viven con el VIH, con recuentos adecuados de células T CD4+ y sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias de SIDA.

• Infección activa conocida por COVID-19.

  • Nota: Se permitirán pacientes que se hayan recuperado de una infección y tengan un resultado negativo para el ácido ribonucleico (ARN) viral.

• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) <límite inferior normal (LLN) por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA).
  • Un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) 470 mseg.
  • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales.
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva de clase II actual >= según la definición de la New York Heart Association (NYHA).
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o diastólica > 95 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva.

• Pacientes con desfibriladores intracardíacos.

  • Nota: Los participantes con fibrilación auricular controlada (definida como que no requieren cambios en la dosificación del fármaco cardíaco, visita a la sala de emergencias o ingreso hospitalario) durante >30 días antes de la dosificación son elegibles.
• Actualmente está recibiendo otros agentes en investigación.
• Hipersensibilidad a capmatinib o trametinib o a alguno de sus excipientes.
• Pacientes con antecedentes conocidos o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED).

• Cirugía mayor (p. ej., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica) dentro de las 4 semanas previas (2 semanas para la resección de metástasis cerebrales) al inicio del tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.

  • Nota: La cirugía torácica asistida por video (VATS) y la mediastinoscopia no se contarán como cirugía mayor y los participantes pueden inscribirse en el estudio >= 1 semana después del procedimiento.
• Participantes que reciben tratamiento con inductores potentes de CYP3A que no pueden suspenderse al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con el tratamiento del estudio y durante la duración del estudio.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, interferiría con la seguridad o el cumplimiento del participante durante el ensayo.