Kapmatinib plus trametynib w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami z mutacją pomijającą ekson 14 MET

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie niedrobnokomórkowego raka płuca.

• Udokumentowana mutacja pomijania eksonu 14 MET przez sekwencjonowanie DNA guza lub test DNA bezkomórkowego przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) - zatwierdzone laboratorium. W przypadku mutacji z pominięciem egzonu 14 MET, wcześniej otrzymywał leczenie inhibitorem MET (kapmatinibem kryzotynibem, sawolitynibem lub tepotynibem) z dowodami progresji choroby, w opinii badacza.

  • Uwaga - terapia inhibitorem MET NIE musi być najnowszą terapią przeciwnowotworową. Wcześniejsze leczenie chemioterapią opartą na związkach platyny lub terapią anty-PD1/PDL1 (samodzielnie lub w połączeniu z chemioterapią) jest dozwolone, ale nie wymagane.
• Dostępna zarchiwizowana tkanka lub gotowość do poddania się nowej biopsji guza.
• Mierzalna choroba zdefiniowana przez kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
• Wiek >= 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1 (Karnofsky) > 60%.
• Rozwiązanie wszystkich ostrych skutków toksycznych (innych niż łysienie lub nieistotne klinicznie nieprawidłowości laboratoryjne) wcześniejszej chemioterapii, terapii celowanej, immunoterapii, radioterapii lub zabiegów chirurgicznych zgodnie z wersją Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) 5.0 klasa 1.
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/mikrolitr (ml)
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Bilirubina całkowita w granicach 1,2 X górnej granicy normy, chyba że jest podwyższona z powodu zespołu Gilberta, a bilirubina bezpośrednia mieści się w granicach normy.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) =< 3 x górna granica normy w placówce, jeśli nie są znane przerzuty do wątroby.
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) =< 3 x górna granica normy w placówce, jeśli nie są znane przerzuty do wątroby.
• Fosfataza alkaliczna (ALP) =< 5,0 X górna granica normy w danej instytucji.

• Kreatynina =< 1,5 x w górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce.

  • Współczynnik przesączania kłębuszkowego kreatyniny (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, obliczone za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta, chyba że istnieją dane potwierdzające bezpieczne stosowanie przy niższych wartościach czynności nerek, nie niższych niż 30 ml/min/1,73 m^2.

• Bezobjawowa amylaza w surowicy =< stopień 2.

  • Bezobjawowy wzrost aktywności amylazy w surowicy stopnia 1 i 2 jest dozwolony, jeśli na początku badania potwierdzono, że nie występują oznaki i/lub objawy sugerujące zapalenie trzustki lub uszkodzenie trzustki (np.
• Lipaza w surowicy =< górna granica normy (GGN).
• Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania.
• W przypadku uczestników z dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
• Osoby z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) musiały być leczone i wyleczone lub być w trakcie leczenia z niewykrywalnym mianem wirusa HCV.
• Osoby z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu (w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki) po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykaże oznak progresji i nie jest na sterydach.
• Osoby z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym kwalifikują się do tego badania, o ile nie są w trakcie aktywnego leczenia i nie występuje u nich żadna aktywna choroba oraz których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badania reżim. Wyjątki: dozwolona jest substytucja hormonów tarczycy oraz dopuszczalna hormonalna terapia uzupełniająca raka piersi.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcji hormonalnej lub barierowej; podanie badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 16 tygodni po ostatnim podaniu badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Znane mutacje aktywujące lub fuzje onkogenne w EGFR, KRAS g12c, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E lub RET.
• W przypadku pacjentów fazy I włączanych do poziomów dawek 1 lub -1 wykluczona jest nietolerancja wcześniejszego leczenia kapmatinibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, wymagająca zmniejszenia dawki lub trwałego przerwania leczenia.
• W przypadku pacjentów fazy I włączanych do poziomu dawki 2 lub 3 wyklucza się nietolerancję wcześniejszego leczenia kapmatinibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę, wymagającą zmniejszenia dawki lub trwałego przerwania leczenia.
• Pacjenci fazy Ib włączani do kohorty zwiększania dawki musieli wcześniej tolerować RP2D kapmatinibu, jeśli otrzymywali wcześniej leczenie kapmatinibem.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ kapmatynib i trametynib są inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki kapmatynibem i trametynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona kapmatinibem i trametynibem.

• Pacjenci, którzy otrzymywali ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe w następujących okresach przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: w ciągu 3 tygodni chemioterapii cytotoksycznej lub terapii przeciwciałami, radioterapii w ciągu 2 tygodni, terapii celowanej w ciągu 7 dni.

  • Uwaga: Jednoczesne podawanie analogów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) w przypadku raka gruczołu krokowego i analogów somatostatyny w przypadku guzów neuroendokrynnych jest dozwolone zgodnie ze standardami postępowania. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują kapmatinib w monoterapii i wykazują postęp, będą mogli kontynuować leczenie bez przerwy

• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc.

  • Uwaga: Dopuszcza się historię popromiennego zapalenia płuc niewymagającego sterydów.

• Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) z niewystarczającą liczbą limfocytów T CD4+ lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) w wywiadzie, definiującym zakażenia oportunistyczne.

  • Uwaga: Dopuszczeni zostaną uczestnicy z laboratoryjnymi dowodami na oczyszczoną infekcję HBV i HCV). Dopuszczeni zostaną pacjenci żyjący z HIV, z odpowiednią liczbą komórek T CD4+ i bez historii zakażeń oportunistycznych definiujących AIDS.

• Znana aktywna infekcja COVID-19.

  • Uwaga: Pacjenci, którzy wyleczyli się z infekcji i uzyskali ujemny wynik testu na obecność wirusowego kwasu rybonukleinowego (RNA), zostaną wpuszczeni.

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < dolna granica normy (DGN) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA).
  • Odstęp QT skorygowany o tętno za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) 470 ms.
  • Historia lub dowody na obecne klinicznie istotne niekontrolowane zaburzenia rytmu.
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
  • Wywiad lub dowód obecnej >= zastoinowej niewydolności serca klasy II, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA).
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 150 mmHg i/lub rozkurczowe > 95 mm Hg, którego nie można kontrolować za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych.

• Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi.

  • Uwaga: Kwalifikują się uczestnicy z kontrolowanym migotaniem przedsionków (zdefiniowanym jako niewymagający zmiany dawkowania leków nasercowych, wizyty na oddziale ratunkowym lub przyjęcia do szpitala) przez ponad 30 dni przed dawkowaniem.
• Obecnie przyjmuje innych agentów śledczych.
• Nadwrażliwość na kapmatinib lub trametynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Pacjenci ze stwierdzonym w przeszłości lub obecnymi dowodami niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED).

• Poważna operacja (np. w obrębie klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy) w ciągu 4 tygodni poprzedzających (2 tygodnie w przypadku resekcji przerzutów do mózgu) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub osoby, które nie wyzdrowiały po skutkach ubocznych takiej procedury.

  • Uwaga: Chirurgia klatki piersiowej wspomagana wideo (VATS) i mediastinoskopia nie będą liczone jako poważna operacja, a uczestnicy mogą zostać włączeni do badania >= 1 tydzień po zabiegu.
• Uczestnicy leczeni silnymi induktorami CYP3A, których nie można przerwać co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i na czas trwania badania.
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby wpłynąć na bezpieczeństwo uczestnika lub jego przestrzeganie podczas rozprawy.