Capmatinib Plus Trametinib til behandling af metastatisk ikke-småcellet lungekræft med MET Exon 14 Spring Mutation

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet, ikke-småcellet lungekræft.

• Dokumenteret MET exon 14 springende mutation ved tumor-DNA-sekventering eller cellefri DNA-analyse af Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) - godkendt laboratorium. For MET exon 14 skipping mutation, tidligere modtaget behandling med en MET-hæmmer (capmatinib crizotinib, savolitinib eller tepotinib) med tegn på sygdomsprogression, efter investigators mening.

  • Bemærk - MET-hæmmerbehandling er IKKE påkrævet for at være den seneste anti-cancerterapi. Forudgående behandling med platinbaseret kemoterapi eller anti-PD1/PDL1-terapi (alene eller i kombination med kemoterapi) er tilladt, men ikke påkrævet.
• Arkiveret væv tilgængeligt eller vilje til at gennemgå ny tumorbiopsi.
• Målbar sygdom defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 kriterier.
• Forventet levetid på mindst 3 måneder.
• Alder >= 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1 (Karnofsky) > 60 %.
• Løsning af alle akutte toksiske virkninger (bortset fra alopeci eller ikke-klinisk signifikante laboratorieabnormaliteter) af tidligere kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, strålebehandling eller kirurgiske procedurer til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 klasse 1.
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mikroliter (mcL)
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Total bilirubin inden for 1,2 X institutionel øvre normalgrænse, medmindre forhøjet på grund af Gilberts syndrom og direkte bilirubin er inden for normale grænser.
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)) =< 3 X institutionel øvre normalgrænse, hvis ingen kendte levermetastaser.
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)) =< 3 X institutionel øvre normalgrænse, hvis ingen kendte levermetastaser.
• Alkalisk fosfatase (ALP) =< 5,0 X institutionel øvre normalgrænse.

• Kreatinin =< 1,5 x inden for institutionens øvre normalgrænse.

  • Kreatinin glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen, medmindre der findes data, der understøtter sikker brug ved lavere nyrefunktionsværdier, ikke lavere end 30 ml/min/1,73 m^2.

• Asymptomatisk serumamylase =< grad 2.

  • Asymptomatisk serumamylaseforøgelse grad 1 og 2 er tilladt, hvis det i begyndelsen af ​​undersøgelsen er bekræftet, at der ikke er tegn og/eller symptomer, der tyder på pancreatitis eller pancreasskade (f.eks. forhøjet P-amylase, unormale billeddiagnostiske fund af bugspytkirtlen osv.)
• Serumlipase =< øvre normalgrænser (ULN).
• Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det.
• For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• Personer med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt eller i øjeblikket være i behandling med en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Personer med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse (inden for 1 måned før første dosis) efter centralnervesystem (CNS)-styret behandling ikke viser tegn på progression og ikke på steroider.
• Personer med en tidligere eller samtidig malignitet er berettiget til dette forsøg, så længe de ikke er i aktiv behandling, og der ikke er nogen aktiv sygdom til stede, og hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsen. kur. Undtagelser: thyreoideahormonerstatning er tilladt og adjuverende hormonbehandling til brystkræft er tilladt.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i 16 uger efter sidste administration af studiebehandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 16 uger efter sidste administration af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Kendte aktiverende mutationer eller onkogene fusioner i EGFR, KRAS g12c, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E eller RET.
• For fase I-patienter, der indskrives i dosisniveau 1 eller -1, er intolerance af tidligere behandling med capmatinib 300 mg 2D, der kræver dosisreduktion eller permanent seponering, udelukket.
• For fase I-patienter, der indskrives i dosisniveau 2 eller 3, er intolerance af tidligere behandling med capmatinib 400 mg 2D, der kræver dosisreduktion eller permanent seponering, udelukket.
• Fase Ib-patienter, der optages i dosisudvidelseskohorten, skal tidligere have tolereret RP2D af capmatinib, hvis de tidligere har modtaget capmatinib-behandling.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi capmatinib og trametinib er tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med capmatinib og trametinib, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med capmatinib og trametinib.

• Patienter, der har modtaget systemiske anti-cancer-terapier inden for følgende tidsperioder forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet: inden for 3 uger efter cytotoksisk kemoterapi eller antistofterapi, stråling inden for 2 uger, målrettet behandling inden for 7 dage.

  • Bemærk: Samtidig administration af luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) analoger til prostatacancer og somatostatinanaloger til neuroendokrine tumorer er tilladt i henhold til standarden for pleje. Patienter, der i øjeblikket modtager og udvikler sig med capmatinib monoterapi, vil få lov til at fortsætte behandlingen uden afbrydelse

• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.

  • Bemærk: Anamnese med strålingspneumonitis, der ikke kræver steroider, er tilladt.

• Kendt hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV)-infektion eller human immundefektvirus (HIV) med utilstrækkelige CD4+-T-celletal eller en historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner.

  • Bemærk: Deltagere med laboratoriebeviser for clearet HBV- og HCV-infektion vil være tilladt). Patienter, der lever med HIV, med tilstrækkeligt CD4+ T-celletal og uden en historie med AIDS-definerende opportunistiske infektioner vil blive tilladt.

• Kendt aktiv COVID-19 infektion.

  • Bemærk: Patienter, der er kommet sig efter en infektion og testet negativ for viral ribonukleinsyre (RNA), vil blive tilladt.

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA).
  • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) 470 msek.
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier.
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før studieindskrivning.
  • Anamnese eller tegn på nuværende >= Klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA).
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 95 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv behandling.

• Patienter med intracardiale defibrillatorer.

  • Bemærk: Deltagere med kontrolleret atrieflimren (defineret som ikke at kræve ændring i hjertemedicinsdosering, skadestuebesøg eller hospitalsindlæggelse) i >30 dage før dosering er kvalificerede.
• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler.
• Overfølsomhed over for capmatinib eller trametinib eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Patienter med kendt historie eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED).

• Større kirurgi (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken) inden for 4 uger før (2 uger for resektion af hjernemetastaser) til start af undersøgelsesbehandling, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure.

  • Bemærk: Videoassisteret thoraxkirurgi (VATS) og mediastinoskopi tælles ikke som større operation, og deltagere kan tilmeldes undersøgelsen >= 1 uge efter indgrebet.
• Deltagere, der modtager behandling med stærke inducere af CYP3A, som ikke kan seponeres mindst 1 uge før påbegyndelse af behandling med undersøgelsesbehandling og i undersøgelsens varighed.
• Enhver betingelse, der efter investigatorens mening ville forstyrre deltagerens sikkerhed eller overholdelse under forsøget.