アルツハイマー病が疑われる患者における新しい画像診断の概念実証研究

アルツハイマー病 (AD) は加齢に伴う脳の神経変性疾患であり、認知症の最も一般的な原因です。 それは、アミロイド斑と神経原線維変化の発生を特徴とします。 国立老化研究所およびアルツハイマー病協会が発行したアルツハイマー病の A/T/N 診断基準 (2018 年) では、アミロイド斑がアルツハイマー病の必須条件であると特定されています。

磁気共鳴画像法 (MRI) は、アルツハイマー病患者にとって不可欠な神経画像検査です。 MRI を使用すると、正常圧水頭症、脳腫瘍、硬膜下血腫、脳血管疾患などの認知症の他の原因を除外できます。 MRI では、萎縮パターンの評価も可能になり、追加の診断情報や予測情報が得られる可能性があります。 しかし、今日まで、MRI は脳内のアミロイド斑の存在を証明できません。

最近、アミロイドを標的とする放射性医薬品が、陽電子放射断層撮影法 (PET) イメージングでの使用がいくつかの規制当局によって承認されました。 アミロイド PET イメージングは​​、アルツハイマー病の高感度イメージング バイオマーカーですが、PET は放射線被ばくを伴うため、利用可能性は限られています。

ADx-001 は、静脈内に送達される新規の大環状ガドリニウム (Gd) ベースの分子標的リポソーム製品であり、アミロイド斑の造影 MR イメージングでの使用を目的として開発されています。 ADx-001 対応 MRI は、アミロイド PET イメージングに匹敵する感度でヒトの脳内のアミロイド斑を検出できると期待されています。

この研究は、安全性データを収集し、健康なボランティアおよびアミロイド斑が証明されている被験者を対象とした ADx-001 の概念実証を行うための第 1 相臨床試験です。 この研究のデータは、AD患者におけるADx-001を用いた将来の臨床研究をサポートするために使用されます。

。この研究は 2 つの部分で構成されています。 健康なボランティアの最初の部分は、人間の安全性と忍容性を評価することになっています。 この研究段階では、6人の健康なボランティアが参加し、それぞれ体重1kg当たり0.016mmolのGdを単回投与される。 最初のボランティアは見張り役となり、次のボランティアが参加するまで14日間観察されます。 ボランティアは、次のボランティアが参加するまで少なくとも 24 時間の間隔をあけて 1 人ずつ募集されます。

アミロイド斑が証明された患者（アミロイド PET によって証明された）を対象とした 2 番目のパートでは、アミロイドが豊富な脳領域における ADx-001 MR 信号増強の概念実証を提供し、脳内のアミロイド斑を描写できる最低 ADx-001 用量を特定すると考えられています。人間の脳。

患者側では、最大 4 つの用量グループ (各用量グループに 3 ～ 6 人の患者) による用量漸増設計が使用されます。 最初の用量レベルの開始用量は、非臨床開発プログラムで確立された NOAEL (0.5 mmol Gd/kg)、安全係数 0.1、およびヒト等価用量 (HED) 換算係数 0.32 に基づいて、0.016 mmol Gd/kg となります。 (0.5 mmol Gd/kg x 0.1 x 0.32 = 0.016 mmol Gd/kg)。 用量の漸増は、MRI の所見と有害事象の発生に基づいて行われます。 画像信号のさらなる増加が予想されなくなるまで、線量は増加します。停止ルールは、安全性の考慮に基づいて用量漸増 (または試験) の停止を定義します。

すべての研究参加者は、ADx-001 投与後 72 時間観察のため入院する必要があります。 各用量レベルで、最初の患者が監視員となり、投与後 14 日間 (または早期終了まで) 追跡されます。 最初の 14 日間に臨床関連の有害事象や安全性の懸念が生じなかった場合、追加の 2 人の患者に少なくとも 24 時間の間隔をあけて同じ用量の ADx-001 を連続投与します。

投与委員会 (DC) は、この試験の用量漸増を監督します。 DC は、委員会認定の放射線科医、注射用リポソーム製剤の投与の経験を持つ臨床分野を専門とする医師、および委員会認定の核医学医師を投票メンバーとして構成されます。 DC は画像データと安全性データを評価し、さらなる線量の増加により画像信号が増加すると予想されるかどうかを決定し、事前に定義された中止ルールに従って試験を中止する必要があるかどうかを決定し、特定の線量レベルで追加の患者を含めるかどうかを決定し、次の提案を行います。次の用量レベル。 線量レベルは徐々に増加すると予想されます。ただし、DCはADx-001の用量を下げることを決定することもある（特に初回用量での患者の画像化後、アミロイド斑のシグナル増強がすでに目に見えて十分であると判断された場合）、またはそれ以上の用量レベルを試験しないと決定することもある。 DC は、(イメージング時点の総数が影響を受けない限り) 異なるイメージング時点を推奨する場合もあります。

次の用量漸増基準が使用されます。

• ある用量レベルの最初の 3 人の被験者に用量制限毒性 (DLT) が見られず、より高い用量で画像信号が増加すると予想される場合、登録/投与は次のより高い用量レベルに移行する可能性があります。
• ある用量レベルの最初の 3 人の被験者のうち 1 人に DLT が見られた場合、追加の 3 人の被験者が同じ用量コホートに登録されます。 ある用量レベルで最初の 6 人の被験者に DLT が 1 つしか見られず、より高い用量で画像信号が増加すると予想される場合、登録/投与は次のより高い用量レベルに移行する可能性があります。
• 特定の用量コホートの 2 人以上の被験者で DLT が発生した場合は、薬物の耐用量が超過したことを示し、画像所見に関係なく、さらなる用量漸増は中止されます。
• DC は、次の用量レベルを前の用量から減らすことを推奨する場合があります (患者の最初の用量レベルに関連します)。

すべての患者において、アミロイド PET イメージングは​​比較対象として機能します。 適格な患者は、この研究に参加する前の 12 か月以内に取得された陽性アミロイド PET スキャンの記録があり、PET スキャンの元の DICOM 画像を画像コアラボに提供することができます。

患者の募集は段階的に行われます。 センチネルとその後の患者への ADx-001 の注射間の間隔は、最短でも 14 日です。 次に高い用量レベルを開始する前に、ある用量レベルの 3 人の患者全員 (または 1 つの DLT が観察された場合は 6 人の患者) について、少なくとも 7 日間の安全性追跡調査が受けられなければなりません。