Proof-of-konseptitutkimus uudesta kuvantamisdiagnostista potilailla, joilla epäillään Alzheimerin tautia
Vaihe 1, kontrolloitu, avoin, kerta-annos, annoksen korotus, kliininen todistuskäsitetutkimus ADx-001:llä tehostetusta magneettikuvauksesta (DSPE-DOTA-Gd liposomiruiske) potilailla, joilla on amyloidikertymiä aivoissa, kuten amyloidi osoittaa. LEMMIKKI
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Alzheimerin tauti (AD) on ikään liittyvä aivojen hermostoa rappeuttava sairaus ja yleisin dementian syy. Sille on ominaista amyloidiplakkien ja neurofibrillaaristen vyyhtymien kehittyminen. National Institutes for Agingin ja Alzheimer's Associationin (2018) julkaisemat AD:n A/T/N-diagnostiset kriteerit tunnistavat amyloidiplakit välttämättömäksi ehdoksi Alzheimerin taudille.
Magneettiresonanssikuvaus (MRI) on välttämätön hermokuvaustutkimus Alzheimerin tautia sairastaville potilaille. MRI mahdollistaa muiden dementian syiden, kuten normaalipaineen vesipään, aivokasvainten, subduraalisen hematooman tai aivoverisuonitaudin, poissulkemisen. MRI mahdollistaa myös atrofiakuvion arvioinnin, mikä voi tarjota diagnostista tai ennustavaa lisätietoa. Toistaiseksi MRI ei kuitenkaan pysty todistamaan amyloidiplakkien olemassaoloa aivoissa.
Äskettäin useat sääntelyviranomaiset ovat hyväksyneet amyloidiin kohdistettavat radiofarmaseuttiset valmisteet käytettäväksi positroniemissiotomografian (PET) kuvantamisen kanssa. Amyloidi-PET-kuvaus on herkkä kuvantamisbiomarkkeri Alzheimerin taudille, mutta PET liittyy säteilyaltistukseen ja sen saatavuus on rajallinen.
ADx-001 on uusi, suonensisäisesti annosteltava, makrosyklinen gadolinium (Gd) -pohjainen, molekyylisesti kohdennettu liposomaalinen tuote, jota kehitetään käytettäväksi amyloidiplakkien varjoainepohjaisessa MR-kuvauksessa. ADx-001-yhteensopivan MRI:n odotetaan mahdollistavan amyloidiplakkien havaitsemisen ihmisen aivoissa herkkyydellä, joka on verrattavissa amyloidi-PET-kuvaukseen.
Tämä tutkimus on vaiheen 1, ensimmäinen ihmisissä, tutkimus, jossa kerätään turvallisuustietoja ja hankitaan todisteita ADx-001:stä terveillä vapaaehtoisilla ja koehenkilöillä, joilla on todistettu amyloidiplakkeja. Tämän tutkimuksen tietoja käytetään tukemaan tulevia ADx-001:n kliinisiä tutkimuksia AD-potilailla.
. Tutkimus on suunniteltu 2 osaan. Ensimmäisen osan terveillä vapaaehtoisilla on tarkoitus arvioida turvallisuutta ja siedettävyyttä ihmisillä. Tähän tutkimusvaiheeseen otetaan mukaan kuusi tervettä vapaaehtoista, jotka saavat kukin kerta-annoksen 0,016 mmol Gd/kg. Ensimmäinen vapaaehtoinen on vartija, ja häntä tarkkaillaan 14 päivää ennen kuin seuraavat vapaaehtoiset otetaan mukaan. Vapaaehtoiset rekrytoidaan yksitellen siten, että seuraavien vapaaehtoisten mukaantulon välillä on vähintään 24 tuntia.
Toisen osan potilailla, joilla on todistettuja amyloidiplakkeja (todennettu amyloidi-PET:llä), oletetaan tarjoavan todisteita ADx-001 MR-signaalin vahvistumisesta amyloidirikkailla aivoalueilla ja tunnistavan alhaisimman ADx-001-annoksen, joka pystyy rajaamaan amyloidiplakkeja ihmisen aivot.
Potilasosassa käytetään annoksen korotussuunnitelmaa, jossa on enintään 4 annosryhmää, joissa kussakin annosryhmässä on 3-6 potilasta. Ensimmäisen annostason aloitusannos on 0,016 mmol Gd/kg, joka perustuu ei-kliinisessä kehitysohjelmassa määritettyyn NOAEL-arvoon (0,5 mmol Gd/kg), turvallisuuskerroin 0,1 ja ihmisen ekvivalenttiannoksen (HED) muuntokerroin 0,32. (0,5 mmol Gd/kg x 0,1 x 0,32 = 0,016 mmol Gd/kg). Annoksen nostaminen perustuu magneettikuvauksen löydöksiin ja haittatapahtumien esiintymiseen. Annosta nostetaan, kunnes kuvantamissignaalin ei enää odoteta lisääntyvän; pysäytyssäännöt määrittelevät annoksen suurentamisen (tai kokeilun) lopettamisen turvallisuusnäkökohtien perusteella.
Kaikki tutkimukseen osallistujat on pidettävä potilastilassa tarkkailua varten 72 tunnin ajan ADx-001:n antamisen jälkeen. Jokaisella annostasolla ensimmäinen potilas on vartija, jota seurataan 14 päivän ajan annoksen jälkeen (tai ennenaikaiseen lopettamiseen). Jos kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia tai turvallisuusongelmia ei esiinny ensimmäisten 14 päivän aikana, 2 potilaalle annetaan peräkkäin ADx-001:tä samalla annoksella siten, että potilaiden välillä on vähintään 24 tuntia.
Annostuskomitea (DC) valvoo tämän kokeen annoksen nostamista. DC koostuu hallituksen sertifioidusta radiologista, kliiniseen tieteenalaan erikoistuneesta lääkäristä, jolla on kokemusta ruiskeena käytettävien liposomiformulaatioiden antamisesta, ja hallituksen sertifioidusta isotooppilääketieteen lääkäristä äänivaltaisina jäseninä. DC arvioi kuvantamis- ja turvallisuustiedot, päättää, odotetaanko annoksen lisäysten lisäävän kuvantamissignaalia, päättää, onko tutkimus keskeytettävä ennalta määritettyjen lopetussääntöjen mukaisesti, päättää, otetaanko lisäpotilaita tietyllä annostasolla, ja ehdottaa seuraava annostaso. On odotettavissa, että annostasoja nostetaan asteittain; DC voi kuitenkin myös päättää pienentää ADx-001-annosta (erityisesti potilaiden kuvantamisen jälkeen ensimmäisellä annoksella, jos signaalin vahvistuminen amyloidiplakeissa on jo näkyvissä ja sen katsotaan olevan riittävä) tai päättää, ettei muita annostasoja tule testata. . DC voi myös suositella erilaisia kuvantamisaikapisteitä (kunhan kuvantamisaikapisteiden kokonaismäärä ei muutu).
Seuraavia annoksen korotuskriteerejä käytetään:
- Jos annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) ei ole havaittu ensimmäisillä kolmella potilaalla annostasolla ja kuvantamissignaalin odotetaan lisääntyvän suuremmilla annoksilla, rekisteröinti/annostus voi siirtyä seuraavalle korkeammalle annostasolle.
- Jos DLT havaitaan jollakin annostason kolmesta ensimmäisestä potilaasta, samaan annoskohorttiin rekisteröidään vielä 3 potilasta. Jos vain 1 DLT nähdään ensimmäisillä 6 potilaalla annostasolla ja kuvantamissignaalin odotetaan kasvavan suurempien annosten myötä, rekisteröinti/annostus voi siirtyä seuraavalle korkeammalle annostasolle.
- DLT:n kehittyminen kahdella tai useammalla yksilöllä tietyssä annoskohortissa osoittaa, että siedetyn lääkkeen määrä on ylitetty, ja annoksen lisäkorotus lopetetaan kuvantamislöydöksistä riippumatta.
- DC voi suositella seuraavan annostason pienentämistä aiemmasta annoksesta (merkittävä potilaiden ensimmäiselle annostasolle).
Kaikilla potilailla amyloidi-PET-kuvaus toimii vertailuna. Tukikelpoisilla potilailla on dokumentoitu positiivinen amyloidi-PET-skannaus, joka on saatu 12 kuukauden aikana ennen tähän tutkimukseen sisällyttämistä, ja he voivat toimittaa alkuperäiset DICOM-kuvat PET-skannauksesta kuvantamisen ydinlaboratorioon.
Potilaiden rekrytointi tapahtuu porrastettuna. Aikaväli sentinelin ADx-001-injektion ja sitä seuraavien potilaiden välillä on vähintään 14 päivää. Vähintään 7 päivän turvallisuusseuranta on oltava saatavilla kaikille 3 potilaalle (tai 6 potilaalle, jos 1 DLT on havaittu) annostasolla ennen seuraavan suuremman annostason aloittamista.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Berlin, Saksa, 13353
- CRS Clinical Research Services Berlin GMBH
-
Munich, Saksa, 81377
- LMU Klinikum
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Terveille vapaaehtoisille
- 50-75 vuotta vanha (mukaan lukien)
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti, ja heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan annostelun päättymisen jälkeen; tähän protokollaan ilmoittautuneiden miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimukseen tuloa, tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan annostelun päättymisen jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisia testejä tai toimenpiteitä
- Terve, sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, EKG:n ja laboratoriotutkimusten perusteella
Potilaille, joilla on amyloidiplakkeja PET:ssä:
- 59-85-vuotiaat mukaan lukien
- Todistetut amyloidikertymät aivoissa (amyloidi PET)
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti, ja heidän tulee suostua käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan annostelun päättymisen jälkeen. Tähän protokollaan ilmoittautuneiden miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimukseen osallistumista ja 3 kuukauden ajan annostelun päättymisen jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
- Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus
- Neurologin tai psykiatrin määrittämä ja dokumentoima kyky antaa suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
Terveille vapaaehtoisille
- Rasvojen aineenvaihdunnan häiriöt [hyperlipemia, hyperlipoproteinemia tai hyperkolesterolemia (kokonaiskolesteroli > 260 mg/dl)]
- Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat mistä tahansa ADx-001:n komponentista, liposomeista, muista gadolinium-varjoaineista tai mistä tahansa muusta valmisteen komponentista
Patologinen maksan toiminta:
- Bilirubiini > normaalin yläraja ja/tai
- AST (SGOT), ALT (SGPT) ja alkalinen fosfataasi > normaalin yläraja
- Laskettu kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-kaava)
- Syke levossa <50 tai >90 bpm
- Systolinen verenpaine <100 tai >140 mmHg
- Diastolinen verenpaine <50 tai >90 mmHg
- Kliinisesti merkitykselliset EKG-löydökset, esim. PQ >220 ms, QTc >450 ms, QRS >120 ms, haarakimppukatkos, mikä tahansa sepelvaltimotaudin oire
- Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa tässä pöytäkirjassa vaadittuja menettelyjä
- Koehenkilöt, jotka saavat tällä hetkellä jotain muuta tutkittavaa ainetta tai jotka ovat saaneet tutkittavaa ainetta tutkittavan aineen viimeisen 10 puoliintumisajan aikana
- COVID-19-testi positiivinen neljän viikon sisällä sisällyttämisestä
- Mikä tahansa tunnettu taipumus allergisiin, anafylaktoidisiin, yliherkkyys- tai idiosynkraattisiin reaktioihin, esim. kaikki kliiniset merkit yliherkkyysreaktiosta jollekin aineelle (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa allergeeni, ruoka, lääke, kemikaali tai varjoaine)
- Systeemisten tai paikallisesti aktiivisten lääkkeiden tai rohdosvalmisteiden käyttö reseptimääräisesti tai ilman reseptiä, seulonnasta ensimmäiseen lääkkeen antoon. Vain ehkäisyvälineiden käyttö ja parasetamolin, aspiriinin tai ibuprofeenin satunnainen käyttö on sallittua.
- Mikä tahansa vakava sairaus viimeisen 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa
- Mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain ja sen historia viimeisen 5 vuoden aikana
- Mikä tahansa muu lääketieteellinen tila, joka tutkijan harkinnan mukaan tekisi tutkimukseen osallistumisesta epäsuosittavaa
- Mikä tahansa kliinisesti merkittävä löydös fyysisessä tarkastuksessa
- Verenluovutus tai plasmafereesi 4 viikon sisällä ennen seulontaa
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset: raskaus, positiivinen raskaustesti tai imetys
- Positiiviset ihmisen immuunikatoviruksen vasta-aineet (HIV-1/2 Ab), hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni (HBsAg) tai hepatiitti C -viruksen vasta-aine (HCV-Ab) testit
- Säännöllinen alkoholin kulutus vastaa >20 g alkoholia päivässä
- Virtsan näyttö positiivinen mille tahansa lääkkeelle
- Positiivinen alkoholin hengitystesti
- Kohde on pidätettynä viranomaisen tai tuomioistuimen määräyksestä
- läheinen yhteys tutkimussivustoon; esim. tutkijan lähisukulainen, huollettavana oleva henkilö (esim. tutkimuspaikan työntekijä tai opiskelija) tai sponsorin työntekijä
- Kriteerit, jotka tutkijan mielestä estävät osallistumisen tieteellisistä syistä, vaatimusten noudattamiseen tai tutkittavan turvallisuuteen liittyvistä syistä
Potilaille, joilla on amyloidiplakkeja PET:ssä:
- Rasvojen aineenvaihdunnan häiriöt [hyperlipemia, hyperlipoproteinemia tai hyperkolesterolemia (kokonaiskolesteroli > 260 mg/dl)]
- Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat mistä tahansa ADx-001:n komponentista, liposomeista, muista gadolinium-varjoaineista tai mistä tahansa muusta valmisteen komponentista
- Potilaat, joilla on ollut syöpähoitoa viimeisten 6 kuukauden aikana tai jotka saavat parhaillaan syöpähoitoa
- Suuri leikkaus neljän viikon sisällä ennen seulontaa
- Muun kuin AD:n neurologinen tai psykiatrisen diagnoosin historia tai olemassaolo (ei rajoittunut, mutta mukaan lukien esimerkiksi aivohalvaus, traumaattinen aivovaurio, epilepsia, tilaa miehittävät leesiot, multippeliskleroosi, Parkinsonin tauti, verisuonidementia, ohimenevä iskeeminen kohtaus, skitsofrenia, vakava masennus , aivokasvaimet jne.), jotka voivat tutkijan mielestä rajoittaa tutkimusvaatimusten noudattamista tai vaarantaa tutkimussuunnitelman tavoitteet tutkijan ja/tai toimeksiantajan mielestä
- Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai vaarantavat tutkimussuunnitelman tavoitteet tutkijan mielestä ja/tai sponsori
- Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa tässä pöytäkirjassa vaadittuja menettelyjä
- Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä jotain muuta tutkimusainetta tai jotka ovat saaneet tutkimusainetta viimeisen 10 tutkimusaineen puoliintumisajan aikana
- Kyvyttömyys käydä läpi MRI
- Patologinen hyytymistila (PT-INR/PTT > 1,5 kertaa normaalin yläraja)
Patologinen hematologinen tila:
- Granulosyytti < 1500 solua/mm3 ja/tai
- Verihiutalemäärä < 150 000 (plt/mm3) ja/tai
- Hemoglobiini < 10 g/dl
Patologinen maksan toiminta:
- Bilirubiini > normaalin yläraja ja/tai
- AST (SGOT), ALT (SGPT) ja alkalinen fosfataasi > normaalin yläraja
- Laskettu kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-kaava)
- Ei voi sietää suositeltua esikäsittelyä
- COVID-19-testi positiivinen neljän viikon sisällä sisällyttämisestä
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Diagnostiikka
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Terveet vapaaehtoiset annostaso 1
0,53 ml ADx-001 / kg
|
Kerta-annos, suonensisäinen infuusio
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Potilaiden annostaso 1
0,53 ml ADx-001 / kg
|
Kerta-annos, suonensisäinen infuusio
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Potilaiden annostaso 2
1 ml ADx-001 / kg
|
Kerta-annos, suonensisäinen infuusio
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Potilaiden annostaso 3
2 ml ADx-001 / kg
|
Kerta-annos, suonensisäinen infuusio
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Potilaiden annostaso 4
4 ml ADx-001 / kg
|
Kerta-annos, suonensisäinen infuusio
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla oli hoitoon liittyviä haittavaikutuksia CTCAE v5.0:n arvioituna
Aikaikkuna: Päivä 0-28
|
Päivä 0-28
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
ADx-001-tehostetussa MRI:ssä ja amyloidi-PET:ssä tunnistettiin samalla tavalla aivoalueiden määrä
Aikaikkuna: Näytös - päivä 4
|
Näytös - päivä 4
|
|
Kontrastin lisäyksen määrä amyloidipositiivisilla aivoalueilla eri annostasoilla
Aikaikkuna: Näytös - päivä 4
|
Näytös - päivä 4
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Sophia Stoecklein, LMU Klinikum
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- ADx-001-101-POC
- 2021-003399-14 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .