Proof-of-concept-studie av ny bildediagnostikk hos pasienter med mistanke om Alzheimers sykdom
En fase 1, kontrollert, åpen, enkeltdose, dose-eskalering, klinisk bevis-of-konsept-studie av MR forbedret med ADx-001 (DSPE-DOTA-Gd liposomal injeksjon) hos pasienter med amyloidavleiringer i hjernen som påvist av amyloid KJÆLEDYR
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Alzheimers sykdom (AD) er en aldersrelatert nevrodegenerativ lidelse i hjernen og den vanligste årsaken til demens. Det er preget av utviklingen av amyloide plakk og nevrofibrillære floker. A/T/N-diagnosekriteriene for AD, publisert av National Institutes for Aging og Alzheimers Association (2018), identifiserer amyloidplakk som en nødvendig betingelse for Alzheimers sykdom.
Magnetisk resonanstomografi (MRI) er en viktig nevrobildeundersøkelse for pasienter med Alzheimers sykdom. MR tillater utelukkelse av andre årsaker til demens, slik som hydrocephalus ved normalt trykk, hjernesvulster, subduralt hematom eller cerebrovaskulær sykdom. MR tillater også vurdering av atrofimønsteret som kan gi ytterligere diagnostisk eller prediktiv informasjon. Til dags dato kan MR imidlertid ikke bevise eksistensen av amyloide plakk i hjernen.
Nylig har amyloidmålrettet radiofarmaka blitt godkjent av flere regulatoriske myndigheter for bruk med Positron Emission Tomography (PET) bildebehandling. Amyloid PET-avbildning er en sensitiv bildedannende biomarkør for Alzheimers sykdom, men PET er assosiert med strålingseksponering og har begrenset tilgjengelighet.
ADx-001 er et nytt, intravenøst administrert, makrosyklisk gadolinium (Gd)-basert molekylært målrettet liposomalt produkt som utvikles for bruk i kontrastaktivert MR-avbildning av amyloidplakk. ADx-001-aktivert MR forventes å tillate påvisning av amyloidplakk i den menneskelige hjernen med følsomhet som kan sammenlignes med amyloid PET-avbildning.
Denne studien er en fase 1, første-i-menneske-studie for å samle sikkerhetsdata og oppnå proof-of-concept av ADx-001 hos friske frivillige og forsøkspersoner med påvist amyloidplakk. Data fra denne studien vil bli brukt til å støtte fremtidige kliniske studier med ADx-001 hos AD-pasienter.
. Studiet er utformet i 2 deler. Den første delen hos friske frivillige er ment å vurdere sikkerhet og tolerabilitet hos mennesker. I denne studiefasen vil 6 friske frivillige inkluderes og motta en enkeltdose på 0,016 mmol Gd/kg kroppsvekt, hver. Den første frivillige vil være en vaktpost og observeres i 14 dager før de neste frivillige blir inkludert. Frivillige vil bli rekruttert én etter én med minst 24 timer mellom inkludering av påfølgende frivillige.
Den andre delen hos pasienter med påvist amyloidplakk (påvist med amyloid PET) skal gi bevis på konseptet for ADx-001 MR-signalforsterkning i amyloidrike hjerneregioner og identifisere den laveste ADx-001-dosen som kan avgrense amyloidplakk i den menneskelige hjernen.
Pasientdelen vil bruke et doseeskaleringsdesign med maksimalt 4 dosegrupper, med 3-6 pasienter i hver dosegruppe. Startdosen for det første dosenivået vil være 0,016 mmol Gd/kg basert på NOAEL (0,5 mmol Gd/kg) fastsatt i det ikke-kliniske utviklingsprogrammet, sikkerhetsfaktoren på 0,1 og konverteringsfaktoren for human ekvivalent dose (HED) på 0,32 (0,5 mmol Gd/kg x 0,1 x 0,32 = 0,016 mmol Gd/kg). Doseeskalering vil være basert på funn i MR og forekomst av uønskede hendelser. Dosen vil økes til ingen ytterligere økning i bildesignalet forventes; stoppregler vil definere stopp av doseeskalering (eller forsøket) basert på sikkerhetshensyn.
Alle studiedeltakere må holdes inne for observasjon i 72 timer etter administrering av ADx-001. Ved hvert dosenivå vil den første pasienten være en vaktpost og følges i 14 dager etter dosen (eller til tidlig avslutning). Hvis ingen klinisk relevante bivirkninger eller sikkerhetsproblemer oppstår i løpet av de første 14 dagene, vil ytterligere 2 pasienter bli administrert sekvensielt ADx-001 i samme dose med minst 24 timer mellom pasientene.
En doseringskomité (DC) vil overvåke doseeskalering av denne studien. DC vil være sammensatt av en styresertifisert radiolog, en lege spesialisert i en klinisk disiplin med erfaring i administrering av injiserbare liposomformuleringer, og en styresertifisert nukleærmedisinlege som stemmeberettigede medlemmer. DC vil evaluere bilde- og sikkerhetsdata, avgjøre om ytterligere doseøkninger forventes å øke bildesignalet, bestemme om studien må stoppes i henhold til forhåndsdefinerte stoppregler, bestemme om ytterligere pasienter skal inkluderes på et gitt dosenivå, og foreslå neste dosenivå. Det forventes at dosenivåene vil økes gradvis; DC kan imidlertid også bestemme seg for å senke ADx-001-dosen (spesielt etter avbildning av pasienter ved den første dosen hvis signalforsterkning i amyloidplakk allerede er synlig og bedømt som tilstrekkelig), eller bestemme at ingen ytterligere dosenivåer skal testes. . DC kan også anbefale forskjellige bildetidspunkter (så lenge det totale antallet bildetidspunkter forblir upåvirket).
Følgende doseøkningskriterier vil bli brukt:
- Hvis ingen dosebegrensende toksisitet (DLT) er sett hos de første 3 forsøkspersonene i et dosenivå og bildediagnostisk signal forventes å øke med høyere doser, kan innrullering/dosering gå til neste høyere dosenivå.
- Hvis en DLT sees i en av de tre første personene i et dosenivå, vil ytterligere 3 personer bli registrert i den samme dosekohorten. Hvis bare 1 DLT sees hos de første 6 forsøkspersonene i et dosenivå og bildesignalet forventes å øke med høyere doser, kan registrering/dosering flyttes til neste høyere dosenivå.
- Utvikling av DLT hos 2 eller flere forsøkspersoner i en spesifikk dosekohort vil indikere at mengden medikament som tolereres er overskredet, og ytterligere doseeskalering vil bli avsluttet uavhengig av bildediagnostiske funn.
- DC kan anbefale at neste dosenivå reduseres fra forrige dose (relevant for det første dosenivået hos pasienter).
Hos alle pasienter vil amyloid PET-avbildning tjene som en komparator. Kvalifiserte pasienter vil ha en dokumentert positiv amyloid PET-skanning oppnådd innen 12 måneder før inkludering i denne studien og er i stand til å levere de originale DICOM-bildene av PET-skanningen til bildelaboratoriet.
Pasientrekruttering vil skje i en forskjøvet tilnærming. Tidsintervallet mellom injeksjon med ADx-001 av sentinel og påfølgende pasienter er minst 14 dager. Sikkerhetsoppfølging på minst 7 dager må være tilgjengelig hos alle 3 pasienter (eller 6 pasienter hvis 1 DLT er observert) av et dosenivå før neste høyere dosenivå startes.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Berlin, Tyskland, 13353
- CRS Clinical Research Services Berlin GMBH
-
Munich, Tyskland, 81377
- LMU Klinikum
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
For friske frivillige
- 50-75 år (inklusive)
- Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest og godta å bruke svært effektiv prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart i løpet av studien og i 3 måneder etter fullført dosering; menn som er registrert på denne protokollen, må godta å bruke adekvat prevensjon før studiestart, i løpet av studien og i 3 måneder etter fullført dosering; hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
- Signert informert samtykke før studiespesifikke tester eller prosedyrer
- Sunn, basert på sykehistorie, fysisk undersøkelse, elektrokardiogram (EKG) og laboratorietester
For pasienter med amyloidplakk i PET:
- 59-85 år inkludert
- Påviste amyloidavleiringer i hjernen (amyloid PET)
- Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest og godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart i løpet av studien og i 3 måneder etter fullført dosering. Menn som er registrert på denne protokollen må godta å bruke adekvat prevensjon før studiestart og i 3 måneder etter fullført dosering; hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
- Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke
- Evnen til å gi samtykke bestemt og dokumentert av nevrolog eller psykiater.
Ekskluderingskriterier:
For friske frivillige
- Forstyrrelser i fettmetabolismen [hyperlipemi, hyperlipoproteinemi eller hyperkolesterolemi (totalkolesterol >260 mg/dL)]
- Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet noen av komponentene i ADx-001, liposomer, andre gadoliniumkontrastmidler eller en hvilken som helst annen komponent i formuleringen
Patologisk leverfunksjon:
- Bilirubin > øvre normalgrense, og/eller
- AST (SGOT), ALT (SGPT) og alkalisk fosfatase > øvre normalgrense
- Beregnet kreatininclearance < 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-formel)
- Hjertefrekvens i hvile <50 eller >90 bpm
- Systolisk blodtrykk <100 eller >140 mmHg
- Diastolisk blodtrykk <50 eller >90 mmHg
- Klinisk relevante EKG-funn, f.eks. PQ >220 ms, QTc >450 ms, QRS >120 ms, grenbuntblokk, alle tegn på koronar hjertesykdom
- Uvilje eller manglende evne til å overholde prosedyrer som kreves i denne protokollen
- Forsøkspersoner som for øyeblikket mottar et annet undersøkelsesmiddel, eller som har mottatt et undersøkelsesmiddel i løpet av de siste 10 halveringstidene av undersøkelsesmidlet
- Har testet positivt for COVID-19 innen 4 uker etter inkludering
- Enhver kjent disposisjon for allergiske, anafylaktoide, overfølsomhets- eller idiosynkratiske reaksjoner, f.eks. noen historie med kliniske tegn på overfølsomhetsreaksjon overfor ethvert middel (inkludert, men ikke begrenset til, ethvert allergen, mat, medikamenter, kjemikalier eller kontrastmidler)
- Bruk av systemisk eller lokalt aktive medisiner eller urtemedisiner, reseptbelagte eller reseptfrie, fra screening til første legemiddeladministrering. Kun bruk av prevensjonsmidler og sporadisk bruk av paracetamol, aspirin eller ibuprofen er tillatt.
- Enhver alvorlig sykdom i løpet av de siste 4 ukene før første studielegemiddeladministrasjon
- Enhver ondartet svulst og historie med denne innen de siste 5 årene
- Enhver annen medisinsk tilstand som, etter etterforskerens skjønn, vil gjøre studiedeltakelse urådelig
- Eventuelle klinisk relevante funn ved den fysiske undersøkelsen
- Bloddonasjon eller plasmaferese innen 4 uker før screening
- Kvinner i fertil alder: graviditet, positiv graviditetstest eller amming
- Tester for positive humane immunsviktvirusantistoffer (HIV-1/2 Ab), hepatitt B-virusoverflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-virusantistoff (HCV-Ab)
- Vanlig alkoholinntak tilsvarende >20 g alkohol per dag
- Urinscreening positiv for ethvert medikament
- Positiv alkoholpustetest
- Subjektet er i varetekt etter ordre fra en myndighet eller en domstol
- Nær tilknytning til undersøkelsesstedet; f.eks. en nær slektning til etterforskeren, avhengig person (f.eks. ansatt eller student på undersøkelsesstedet) eller ansatt hos sponsoren
- Kriterier som etter utrederens mening utelukker deltakelse av vitenskapelige grunner, av hensyn til samsvar eller av hensyn til forsøkspersonens sikkerhet
For pasienter med amyloidplakk i PET:
- Forstyrrelser i fettmetabolismen [hyperlipemi, hyperlipoproteinemi eller hyperkolesterolemi (totalkolesterol >260 mg/dL)]
- Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet noen av komponentene i ADx-001, liposomer, andre gadoliniumkontrastmidler eller en hvilken som helst annen komponent i formuleringen
- Pasienter med kreftbehandling i anamnesen de siste 6 månedene eller som for tiden mottar kreftbehandling
- Større operasjon innen fire uker før screening
- Historie eller tilstedeværelse av en annen nevrologisk eller psykiatrisk diagnose enn AD (ikke begrenset til, men inkludert for eksempel slag, traumatisk hjerneskade, epilepsi, plassopptakende lesjoner, multippel sklerose, Parkinsons sykdom, vaskulær demens, forbigående iskemisk angrep, schizofreni, alvorlig depresjon , hjernesvulster, etc.) som etter etterforskerens mening kan begrense etterlevelsen av studiekravene, eller kompromittere protokollmålene etter etterforskerens og/eller sponsorens oppfatning
- Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller kompromittere protokollmålene etter utrederens mening og/eller sponsoren
- Uvilje eller manglende evne til å overholde prosedyrer som kreves i denne protokollen
- Pasienter som for øyeblikket mottar et annet undersøkelsesmiddel, eller som har mottatt et undersøkelsesmiddel i løpet av de siste 10 halveringstidene av undersøkelsesmidlet
- Manglende evne til å gjennomgå MR
- Patologisk koagulasjonsstatus (PT-INR/PTT >1,5 ganger øvre normalgrense)
Patologisk hematologisk status:
- Granulocytt < 1500 celler/mm3, og/eller
- Blodplateantall < 150 000 (plt/mm3), og/eller
- Hemoglobin < 10 g/dL
Patologisk leverfunksjon:
- Bilirubin > øvre normalgrense, og/eller
- AST (SGOT), ALT (SGPT) og alkalisk fosfatase > øvre normalgrense
- Beregnet kreatininclearance < 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-formel)
- Tåler ikke anbefalt forbehandling
- Har testet positivt for COVID-19 innen 4 uker etter inkludering
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Diagnostisk
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Friske frivillige dosenivå 1
0,53 mL ADx-001 / kg
|
Enkeltdose, intravenøs infusjon
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Pasienter dosenivå 1
0,53 mL ADx-001 / kg
|
Enkeltdose, intravenøs infusjon
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Pasienter dosenivå 2
1 mL ADx-001 / kg
|
Enkeltdose, intravenøs infusjon
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Pasientens dosenivå 3
2 mL ADx-001 / kg
|
Enkeltdose, intravenøs infusjon
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Pasientens dosenivå 4
4 mL ADx-001 / kg
|
Enkeltdose, intravenøs infusjon
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Antall deltakere med behandlingsrelaterte uønskede hendelser vurdert av CTCAE v5.0
Tidsramme: Dag 0-28
|
Dag 0-28
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Antallet hjerneregioner identifisert på samme måte i ADx-001 forbedret MR og i amyloid-PET
Tidsramme: Visning - dag 4
|
Visning - dag 4
|
|
Mengden kontrastforsterkning i de amyloid-positive hjerneområdene i forskjellige dosenivåer
Tidsramme: Visning - dag 4
|
Visning - dag 4
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Sophia Stoecklein, LMU Klinikum
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- ADx-001-101-POC
- 2021-003399-14 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .