Проверка концепции новой диагностической визуализации у пациентов с подозрением на болезнь Альцгеймера
Фаза 1, контролируемое, открытое исследование однократной дозы с повышением дозы, клиническое исследование проверки концепции МРТ с усилением ADx-001 (липосомальная инъекция DSPE-DOTA-Gd) у пациентов с отложениями амилоида в головном мозге, как показано амилоидом ДОМАШНИЙ ПИТОМЕЦ
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Болезнь Альцгеймера (БА) является возрастным нейродегенеративным заболеванием головного мозга и наиболее частой причиной деменции. Он характеризуется развитием амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Диагностические критерии болезни Альцгеймера A/T/N, опубликованные Национальным институтом старения и Ассоциацией Альцгеймера (2018 г.), определяют амилоидные бляшки как необходимое условие болезни Альцгеймера.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) является важным нейровизуализационным исследованием для пациентов с болезнью Альцгеймера. МРТ позволяет исключить другие причины деменции, такие как нормотензивная гидроцефалия, опухоли головного мозга, субдуральная гематома или цереброваскулярные заболевания. МРТ также позволяет оценить характер атрофии, что может предоставить дополнительную диагностическую или прогностическую информацию. Однако на сегодняшний день МРТ не может подтвердить наличие амилоидных бляшек в головном мозге.
Недавно несколько регулирующих органов одобрили радиофармацевтические препараты, нацеленные на амилоид, для использования с позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ). Амилоидная ПЭТ является чувствительным биомаркером болезни Альцгеймера, но ПЭТ связана с радиационным облучением и имеет ограниченную доступность.
ADx-001 представляет собой новый внутривенно доставляемый липосомальный продукт на основе макроциклического гадолиния (Gd), который разрабатывается для использования в МРТ с контрастированием амилоидных бляшек. Ожидается, что МРТ с поддержкой ADx-001 позволит обнаруживать амилоидные бляшки в головном мозге человека с чувствительностью, сравнимой с визуализацией амилоида ПЭТ.
Это исследование является фазой 1, первым исследованием на людях для сбора данных о безопасности и получения подтверждения концепции ADx-001 у здоровых добровольцев и субъектов с подтвержденными амилоидными бляшками. Данные этого исследования будут использованы для поддержки будущих клинических исследований ADx-001 у пациентов с БА.
. Исследование рассчитано на 2 части. Первая часть у здоровых добровольцев предназначена для оценки безопасности и переносимости у человека. На этом этапе исследования будут включены 6 здоровых добровольцев, каждый из которых получит разовую дозу 0,016 ммоль Gd/кг массы тела. Первый доброволец будет часовым и будет наблюдаться в течение 14 дней, прежде чем будут включены следующие добровольцы. Добровольцы будут набираться один за другим с интервалом не менее 24 часов между включением последующих добровольцев.
Вторая часть у пациентов с подтвержденными амилоидными бляшками (подтвержденными амилоидными ПЭТ) должна предоставить доказательство концепции усиления МР-сигнала ADx-001 в областях мозга, богатых амилоидом, и определить самую низкую дозу ADx-001, способную очертить амилоидные бляшки в человеческий мозг.
В части пациента будет использоваться план повышения дозы с максимум 4 дозовыми группами, по 3-6 пациентов в каждой дозовой группе. Начальная доза для первого уровня дозы будет составлять 0,016 ммоль Gd/кг на основе NOAEL (0,5 ммоль Gd/кг), установленного в программе доклинических исследований, коэффициента безопасности 0,1 и коэффициента преобразования эквивалентной дозы человека (HED) 0,32. (0,5 ммоль Gd/кг x 0,1 x 0,32 = 0,016 ммоль Gd/кг). Повышение дозы будет основываться на результатах МРТ и возникновении нежелательных явлений. Доза будет увеличиваться до тех пор, пока не будет ожидаться дальнейшее увеличение сигнала визуализации; правила прекращения будут определять прекращение повышения дозы (или испытания) на основе соображений безопасности.
Все участники исследования должны будут находиться в стационаре для наблюдения в течение 72 часов после введения ADx-001. При каждом уровне дозы первый пациент будет контрольным, за ним будут наблюдать в течение 14 дней после введения дозы (или до досрочного прекращения). Если в течение первых 14 дней не возникнет клинически значимых нежелательных явлений или проблем с безопасностью, дополнительно 2 пациентам будут последовательно вводиться ADx-001 в той же дозе с интервалом не менее 24 часов между пациентами.
Комитет по дозированию (DC) будет контролировать повышение дозы в этом испытании. DC будет состоять из сертифицированного советом рентгенолога, врача, специализирующегося в клинической дисциплине, имеющего опыт введения инъекционных липосомных составов, и сертифицированного совета врача ядерной медицины в качестве членов с правом голоса. DC оценит данные визуализации и данные о безопасности, решит, будет ли дальнейшее увеличение дозы увеличивать сигнал визуализации, решит, следует ли прекратить исследование в соответствии с заранее определенными правилами остановки, решит, следует ли включать дополнительных пациентов при заданном уровне дозы, и предложит следующий уровень дозы. Ожидается, что уровни доз будут постепенно увеличиваться; тем не менее, DC может также принять решение о снижении дозы ADx-001 (особенно после визуализации пациентов при первой дозе, если усиление сигнала в амилоидных бляшках уже видно и оценивается как достаточное) или принять решение о том, что дальнейшие уровни дозы не должны тестироваться. . DC может также рекомендовать различные временные точки визуализации (при условии, что общее количество временных точек визуализации остается неизменным).
Будут использоваться следующие критерии повышения дозы:
- Если дозолимитирующая токсичность (DLT) не наблюдалась у первых 3 субъектов при уровне дозы и ожидается, что сигнал визуализации будет увеличиваться с более высокими дозами, то регистрация/дозировка может быть перенесена на следующий более высокий уровень дозы.
- Если DLT наблюдается у одного из первых трех субъектов на уровне дозы, дополнительные 3 субъекта будут включены в группу с той же дозой. Если только 1 DLT наблюдается у первых 6 субъектов на уровне дозы и ожидается, что сигнал визуализации будет увеличиваться с более высокими дозами, то регистрация/дозировка может перейти к следующему более высокому уровню дозы.
- Развитие DLT у 2 или более субъектов в когорте с определенной дозой будет указывать на то, что количество переносимого препарата было превышено, и дальнейшее повышение дозы будет прекращено независимо от результатов визуализации.
- DC может порекомендовать уменьшить следующий уровень дозы по сравнению с предыдущей дозой (относится к первому уровню дозы у пациентов).
У всех пациентов амилоидная ПЭТ будет служить компаратором. Подходящие пациенты будут иметь задокументированный положительный результат ПЭТ-сканирования на амилоид, полученный в течение 12 месяцев до включения в это исследование, и смогут предоставить исходные DICOM-изображения ПЭТ-сканирования в основную лабораторию визуализации.
Набор пациентов будет осуществляться поэтапно. Временной интервал между инъекцией ADx-001 дозорному и последующим пациентам составляет как минимум 14 дней. Последующее наблюдение за безопасностью в течение не менее 7 дней должно быть доступно для всех 3 пациентов (или 6 пациентов, если наблюдалось 1 DLT) уровня дозы до начала следующего более высокого уровня дозы.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Berlin, Германия, 13353
- CRS Clinical Research Services Berlin GMBH
-
Munich, Германия, 81377
- LMU Klinikum
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Для здоровых волонтеров
- 50-75 лет (включительно)
- Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность и согласиться на использование высокоэффективной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после завершения дозирования; мужчины, включенные в этот протокол, должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после завершения дозирования; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
- Подписанное информированное согласие перед любыми тестами или процедурами, специфичными для исследования.
- Здоров, на основании истории болезни, физического осмотра, электрокардиограммы (ЭКГ) и лабораторных анализов
Для пациентов с амилоидными бляшками при ПЭТ:
- 59-85 лет включительно
- Доказанные отложения амилоида в головном мозге (амилоидная ПЭТ)
- Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность и согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после завершения дозирования. Мужчины, включенные в этот протокол, должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование и в течение 3 месяцев после завершения дозирования; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
- Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие
- Возможность дать согласие определяется и документируется неврологом или психиатром.
Критерий исключения:
Для здоровых волонтеров
- Нарушения жирового обмена [гиперлипемия, гиперлипопротеинемия или гиперхолестеринемия (общий холестерин > 260 мг/дл)]
- Аллергические реакции в анамнезе, связанные с любым из компонентов ADx-001, липосомами, другими контрастными веществами на основе гадолиния или любым другим компонентом препарата
Патологическая функция печени:
- Билирубин > верхней границы нормы и/или
- АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) и щелочная фосфатаза > верхней границы нормы
- Расчетный клиренс креатинина < 60 мл/мин/1,73 м2 (формула CKD-EPI)
- ЧСС в покое <50 или >90 ударов в минуту
- Систолическое артериальное давление <100 или >140 мм рт.ст.
- Диастолическое артериальное давление <50 или >90 мм рт.ст.
- Клинически значимые изменения ЭКГ, например, PQ > 220 мс, QTc > 450 мс, QRS > 120 мс, блокада ножек пучка Гиса, любые признаки ишемической болезни сердца
- Нежелание или неспособность соблюдать процедуры, требуемые в этом протоколе
- Субъекты, которые в настоящее время получают любой другой исследуемый агент или которые получали исследуемый агент в течение последних 10 периодов полураспада исследуемого агента
- Положительный результат теста на COVID-19 в течение 4 недель после включения
- Любая известная предрасположенность к аллергическим, анафилактоидным, гиперчувствительным или идиосинкразическим реакциям, например. любая история клинических признаков реакции гиперчувствительности на любой агент (включая, помимо прочего, любой аллерген, пищу, лекарство, химическое вещество или контрастное вещество)
- Использование системных или местных активных лекарств или растительных лекарственных средств, отпускаемых по рецепту или без рецепта, от скрининга до первого приема препарата. Допустимо только использование противозачаточных средств и время от времени прием парацетамола, аспирина или ибупрофена.
- Любое тяжелое заболевание в течение последних 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
- Любая злокачественная опухоль и ее наличие в анамнезе в течение последних 5 лет.
- Любое другое медицинское состояние, которое, по усмотрению исследователя, может сделать участие в исследовании нежелательным.
- Любые клинически значимые находки при физикальном обследовании
- Сдача крови или плазмаферез в течение 4 недель до скрининга
- Женщины детородного возраста: беременность, положительный тест на беременность или лактация
- Положительные тесты на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1/2 Ab), поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) или антитела к вирусу гепатита С (HCV-Ab)
- Регулярное употребление алкоголя эквивалентно >20 г алкоголя в день
- Положительный анализ мочи на любое лекарство
- Положительный тест на алкоголь
- Субъект находится под стражей по распоряжению властей или суда.
- Тесная связь с исследовательским центром; например близкий родственник следователя, зависимое лицо (напр. сотрудник или студент исследовательского центра) или сотрудник спонсора
- Критерии, которые, по мнению исследователя, исключают участие по научным причинам, из соображений соответствия или из соображений безопасности испытуемого.
Для пациентов с амилоидными бляшками при ПЭТ:
- Нарушения жирового обмена [гиперлипемия, гиперлипопротеинемия или гиперхолестеринемия (общий холестерин > 260 мг/дл)]
- Аллергические реакции в анамнезе, связанные с любым из компонентов ADx-001, липосомами, другими контрастными веществами на основе гадолиния или любым другим компонентом препарата
- Пациенты с историей лечения рака в течение последних 6 месяцев или получающие лечение от рака в настоящее время
- Серьезная операция в течение четырех недель до скрининга
- История или наличие неврологического или психиатрического диагноза, отличного от БА (не ограничиваясь, но включая, например, инсульт, черепно-мозговую травму, эпилепсию, объемные поражения, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, сосудистую деменцию, транзиторную ишемическую атаку, шизофрению, большую депрессию) , опухоли головного мозга и т. д.), которые, по мнению исследователя, могут ограничить соблюдение требований исследования или поставить под угрозу цели протокола, по мнению исследователя и/или спонсора.
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые, по мнению исследователя, ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу цели протокола. и/или спонсор
- Нежелание или неспособность соблюдать процедуры, требуемые в этом протоколе
- Пациенты, которые в настоящее время получают любой другой исследуемый агент или которые получали исследуемый агент в течение последних 10 периодов полувыведения исследуемого агента
- невозможность пройти МРТ
- Патологический статус коагуляции (PT-INR/PTT> 1,5 раза выше верхней границы нормы)
Патологический гематологический статус:
- Гранулоциты < 1500 клеток/мм3 и/или
- Количество тромбоцитов < 150 000 (пл/мм3) и/или
- Гемоглобин < 10 г/дл
Патологическая функция печени:
- Билирубин > верхней границы нормы и/или
- АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) и щелочная фосфатаза > верхней границы нормы
- Расчетный клиренс креатинина < 60 мл/мин/1,73 м2 (формула CKD-EPI)
- Не переносит рекомендованную предварительную обработку
- Положительный результат теста на COVID-19 в течение 4 недель после включения
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Диагностика
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Здоровые добровольцы, уровень дозы 1
0,53 мл ADx-001/кг
|
Разовая доза, внутривенная инфузия
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Уровень дозы пациентов 1
0,53 мл ADx-001/кг
|
Разовая доза, внутривенная инфузия
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Уровень дозы пациентов 2
1 мл ADx-001/кг
|
Разовая доза, внутривенная инфузия
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Уровень дозы для пациентов 3
2 мл ADx-001/кг
|
Разовая доза, внутривенная инфузия
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Уровень дозы пациентов 4
4 мл ADx-001/кг
|
Разовая доза, внутривенная инфузия
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Количество участников с нежелательными явлениями, связанными с лечением, по оценке CTCAE v5.0
Временное ограничение: День 0-28
|
День 0-28
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Количество областей мозга, идентифицированных одинаково при МРТ с усилением ADx-001 и при амилоидной ПЭТ.
Временное ограничение: Скрининг - день 4
|
Скрининг - день 4
|
|
Величина контрастного усиления в амилоид-положительных областях мозга при различных уровнях дозы
Временное ограничение: Скрининг - день 4
|
Скрининг - день 4
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Sophia Stoecklein, LMU Klinikum
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- ADx-001-101-POC
- 2021-003399-14 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .