알츠하이머병이 의심되는 환자를 대상으로 한 새로운 영상 진단의 개념 증명 연구

알츠하이머병(AD)은 노화와 관련된 뇌의 신경퇴행성 장애이며 치매의 가장 흔한 원인입니다. 그것은 아밀로이드 플라크와 신경원섬유 엉킴의 발달을 특징으로 합니다. 국립노화연구소(National Institutes for Aging)와 알츠하이머협회(Alzheimer's Association, 2018)에서 발표한 AD의 A/T/N 진단 기준은 아밀로이드 플라크를 알츠하이머병의 필수 조건으로 식별합니다.

자기 공명 영상(MRI)은 알츠하이머병 환자에게 필수적인 신경 영상 검사입니다. MRI는 정상압 수두증, 뇌종양, 경막하 혈종 또는 뇌혈관 질환과 같은 치매의 다른 원인을 배제할 수 있습니다. MRI는 또한 추가 진단 또는 예측 정보를 제공할 수 있는 위축 패턴의 평가를 허용합니다. 그러나 현재까지 MRI로는 뇌에 아밀로이드 플라크가 존재하는지 증명할 수 없습니다.

최근에 아밀로이드 표적 방사성 의약품이 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상과 함께 사용하기 위해 여러 규제 당국의 승인을 받았습니다. 아밀로이드 PET 이미징은 알츠하이머병에 대한 민감한 이미징 바이오마커이지만 PET는 방사선 노출과 관련이 있으며 이용 가능성이 제한적입니다.

ADx-001은 아밀로이드 플라크의 조영제 MR 영상에 사용하기 위해 개발 중인 새로운 정맥 주사 거대고리 가돌리늄(Gd) 기반 분자 표적 리포좀 제품입니다. ADx-001이 활성화된 MRI는 아밀로이드 PET 이미징에 필적하는 감도로 인간의 뇌에서 아밀로이드 플라크를 감지할 수 있을 것으로 기대됩니다.

이 연구는 건강한 지원자와 입증된 아밀로이드 플라크가 있는 피험자에서 안전성 데이터를 수집하고 ADx-001의 개념 증명을 얻기 위한 인간 최초의 1상 연구입니다. 이 연구의 데이터는 AD 환자에서 ADx-001을 사용한 향후 임상 연구를 지원하는 데 사용될 것입니다.

. 이 연구는 2 부분으로 설계되었습니다. 건강한 지원자의 첫 번째 부분은 인간의 안전성과 내약성을 평가하는 것입니다. 이 연구 단계에서 6명의 건강한 지원자가 포함되어 각각 0.016mmol Gd/kg 체중의 단일 용량을 받습니다. 첫 번째 지원자는 파수꾼이 되어 다음 지원자가 포함되기 전에 14일 동안 관찰됩니다. 자원봉사자는 후속 자원봉사자 포함 사이에 최소 24시간을 두고 한 명씩 모집됩니다.

아밀로이드 플라크가 입증된 환자의 두 번째 부분(아밀로이드 PET에 의해 입증됨)은 아밀로이드가 풍부한 뇌 영역에서 ADx-001 MR 신호 향상의 개념 증명을 제공하고 아밀로이드 플라크를 묘사할 수 있는 최저 ADx-001 용량을 식별하기로 되어 있습니다 인간의 두뇌.

환자 부분은 각 용량 그룹에 3-6명의 환자가 있는 최대 4개의 용량 그룹으로 용량 증량 설계를 사용합니다. 1차 용량 수준의 시작 용량은 비임상 개발 프로그램에서 설정된 NOAEL(0.5mmol Gd/kg), 안전 계수 0.1 및 인체 등가 용량(HED) 환산 계수 0.32를 기준으로 0.016mmol Gd/kg이 됩니다. (0.5mmol Gd/kg x 0.1 x 0.32 = 0.016mmol Gd/kg). 용량 증량은 MRI의 소견과 부작용 발생을 기반으로 합니다. 영상 신호의 추가 증가가 예상되지 않을 때까지 선량이 증가합니다. 중지 규칙은 안전 고려 사항에 따라 용량 증량(또는 시험)의 중지를 정의합니다.

모든 연구 참가자는 ADx-001 투여 후 72시간 동안 관찰을 위해 입원 환자로 있어야 합니다. 각 용량 수준에서 첫 번째 환자는 센티넬이 되며 용량 후 14일 동안(또는 조기 종료될 때까지) 추적됩니다. 처음 14일 동안 임상적으로 관련된 부작용이나 안전성 문제가 발생하지 않으면 추가 2명의 환자에게 동일한 용량의 ADx-001을 환자 간 최소 24시간 간격으로 순차적으로 투여합니다.

Dosing Committee(DC)는 이 시험의 용량 증량을 감독할 것입니다. DC는 보드 인증 방사선 전문의, 주사 가능한 리포좀 제제 투여 경험이 있는 임상 분야 전문 의사 및 보드 인증 핵의학 의사로 투표 구성원으로 구성됩니다. DC는 영상 및 안전성 데이터를 평가하고, 추가 용량 증가가 영상 신호를 증가시킬 것으로 예상되는지 결정하고, 사전 정의된 중단 규칙에 따라 시험을 중단해야 하는지 여부를 결정하고, 추가 환자가 주어진 용량 수준에 포함될지 여부를 결정하고, 다음을 제안합니다. 다음 복용량 수준. 선량 수준은 점진적으로 증가할 것으로 예상됩니다. 그러나 DC는 또한 ADx-001 용량을 낮추기로 결정하거나(특히 아밀로이드 플라크의 신호 향상이 이미 눈에 보이고 충분하다고 판단되는 경우 첫 번째 용량에서 환자의 이미지를 촬영한 후) 더 이상 용량 수준을 테스트하지 않기로 결정할 수 있습니다. . DC는 또한 다른 이미징 시점을 권장할 수 있습니다(총 이미징 시점 수가 영향을 받지 않는 한).

다음 용량 증량 기준이 사용됩니다.

• 용량 수준에서 처음 3명의 피험자에게서 용량 제한 독성(DLT)이 관찰되지 않고 영상 신호가 더 높은 용량으로 증가할 것으로 예상되는 경우, 등록/투약은 다음으로 더 높은 용량 수준으로 이동할 수 있습니다.
• 용량 수준에서 처음 3명의 피험자 중 하나에서 DLT가 나타나면 추가 3명의 피험자가 동일한 용량 코호트에 등록됩니다. 용량 수준에서 처음 6명의 피험자에게 1개의 DLT만 보이고 더 높은 용량으로 이미징 신호가 증가할 것으로 예상되는 경우 등록/투약은 다음으로 더 높은 용량 수준으로 이동할 수 있습니다.
• 특정 용량 코호트에서 2명 이상의 피험자에서 DLT가 발생하면 허용되는 약물의 양이 초과되었음을 나타내며 추가 용량 증량은 영상 소견과 관계없이 종료됩니다.
• DC는 다음 용량 수준을 이전 용량에서 줄일 것을 권장할 수 있습니다(환자의 첫 번째 용량 수준과 관련됨).

모든 환자에서 아밀로이드 PET 영상이 비교 대상이 됩니다. 적격 환자는 이 연구에 포함되기 전 12개월 이내에 획득한 문서화된 양성 아밀로이드 PET 스캔을 갖게 되며 PET 스캔의 원본 DICOM 이미지를 이미징 코어 랩에 제공할 수 있습니다.

환자 모집은 시차를 두고 진행됩니다. 센티넬의 ADx-001 주사와 후속 환자 사이의 시간 간격은 최소 14일입니다. 다음으로 더 높은 용량 수준이 시작되기 전에 해당 용량 수준의 모든 3명의 환자(또는 1 DLT가 관찰된 경우 6명의 환자)에서 최소 7일의 안전성 추적이 가능해야 합니다.