Proof-of-concept-studie av ny bilddiagnostik hos patienter med misstänkt Alzheimers sjukdom
En fas 1, kontrollerad, öppen, engångsdos, dosökning, klinisk proof-of-concept-studie av MRT förbättrad med ADx-001 (DSPE-DOTA-Gd Liposomal Injection) hos patienter med amyloidavlagringar i hjärnan som påvisats av amyloid SÄLLSKAPSDJUR
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Alzheimers sjukdom (AD) är en åldersrelaterad neurodegenerativ störning i hjärnan och den vanligaste orsaken till demens. Det kännetecknas av utvecklingen av amyloida plack och neurofibrillära trassel. A/T/N diagnostiska kriterier för AD, publicerade av National Institutes for Aging och Alzheimers Association (2018) identifierar amyloidplack som ett nödvändigt villkor för Alzheimers sjukdom.
Magnetisk resonanstomografi (MRT) är en viktig neuroimaging undersökning för patienter med Alzheimers sjukdom. MRT gör det möjligt att utesluta andra orsaker till demens, såsom hydrocefalus med normalt tryck, hjärntumörer, subduralt hematom eller cerebrovaskulär sjukdom. MRT tillåter också bedömning av atrofimönstret, vilket kan ge ytterligare diagnostisk eller prediktiv information. Hittills kan dock MRT inte bevisa förekomsten av amyloidplack i hjärnan.
Nyligen har amyloidinriktade radiofarmaka godkänts av flera tillsynsmyndigheter för användning med Positron Emission Tomography (PET) avbildning. Amyloid PET-avbildning är en känslig avbildningsbiomarkör för Alzheimers sjukdom, men PET är förknippat med strålningsexponering och har begränsad tillgänglighet.
ADx-001 är en ny, intravenöst tillförd, makrocyklisk gadolinium (Gd)-baserad molekylärt riktad liposomprodukt som utvecklas för användning i kontrastaktiverad MR-avbildning av amyloidplack. ADx-001-aktiverad MRT förväntas möjliggöra detektering av amyloidplack i den mänskliga hjärnan med en känslighet som är jämförbar med amyloid PET-avbildning.
Denna studie är en fas 1-studie, först i människa, för att samla in säkerhetsdata och erhålla proof-of-concept av ADx-001 hos friska frivilliga och försökspersoner med bevisade amyloidplack. Data från denna studie kommer att användas för att stödja framtida kliniska studier med ADx-001 på AD-patienter.
. Studien är utformad i 2 delar. Den första delen av friska frivilliga är tänkt att bedöma säkerhet och tolerabilitet hos människor. I denna studiefas kommer 6 friska frivilliga att inkluderas och få en engångsdos på 0,016 mmol Gd/kg kroppsvikt, vardera. Den första volontären kommer att vara en vaktpost och observeras i 14 dagar innan nästa volontär kommer att inkluderas. Volontärer kommer att rekryteras en efter en med minst 24 timmar mellan inkluderingen av efterföljande volontärer.
Den andra delen hos patienter med påvisade amyloidplack (bevisad av amyloid PET) är tänkt att ge bevis på konceptet för ADx-001 MR-signalförbättring i amyloidrika hjärnregioner och identifiera den lägsta ADx-001-dosen som kan avgränsa amyloidplack i den mänskliga hjärnan.
Patientdelen kommer att använda en dosökningsdesign med maximalt 4 dosgrupper, med 3-6 patienter i varje dosgrupp. Startdosen för den första dosnivån kommer att vara 0,016 mmol Gd/kg baserat på NOAEL (0,5 mmol Gd/kg) som fastställts i det icke-kliniska utvecklingsprogrammet, säkerhetsfaktorn 0,1 och omvandlingsfaktorn för humanekvivalentdos (HED) på 0,32 (0,5 mmol Gd/kg x 0,1 x 0,32 = 0,016 mmol Gd/kg). Dosökning kommer att baseras på fynd vid MRT och förekomsten av biverkningar. Dosen kommer att ökas tills ingen ytterligare ökning av bildsignalen förväntas; stoppregler kommer att definiera stopp av dosökning (eller prövningen) baserat på säkerhetsöverväganden.
Alla studiedeltagare kommer att behöva hållas inne för observation i 72 timmar efter administrering av ADx-001. Vid varje dosnivå kommer den första patienten att vara en vaktpost och följas i 14 dagar efter dosen (eller tills tidig avslutning). Om inga kliniskt relevanta biverkningar eller säkerhetsproblem inträffar under de första 14 dagarna, kommer ytterligare 2 patienter att administreras sekventiellt ADx-001 i samma dos med minst 24 timmar mellan patienterna.
En Doseringskommitté (DC) kommer att övervaka dosökningen av denna studie. DC kommer att bestå av en styrelsecertifierad radiolog, en läkare specialiserad på en klinisk disciplin med erfarenhet av administrering av injicerbara liposomformuleringar och en styrelsecertifierad nuklearmedicinsk läkare som röstberättigade medlemmar. DC kommer att utvärdera avbildnings- och säkerhetsdata, besluta om ytterligare dosökningar förväntas öka bildsignalen, besluta om studien måste avbrytas enligt fördefinierade stoppregler, besluta om ytterligare patienter ska inkluderas vid en given dosnivå, och föreslå nästa dosnivå. Det förväntas att dosnivåerna kommer att ökas gradvis; dock kan DC också besluta att sänka ADx-001-dosen (särskilt efter avbildning av patienter vid den första dosen om signalförstärkning i amyloidplack redan är synlig och bedöms som tillräcklig), eller besluta att inga ytterligare dosnivåer ska testas . DC kan också rekommendera olika tidpunkter för bildåtergivning (så länge det totala antalet bildtidpunkter förblir opåverkade).
Följande dosökningskriterier kommer att användas:
- Om ingen dosbegränsande toxicitet (DLT) har setts hos de första 3 försökspersonerna i en dosnivå och bildsignalen förväntas öka med högre doser, kan inskrivning/dosering flyttas till nästa högre dosnivå.
- Om en DLT ses hos en av de tre första försökspersonerna i en dosnivå, kommer ytterligare 3 försökspersoner att registreras i samma doskohort. Om endast 1 DLT ses hos de första 6 försökspersonerna i en dosnivå och bildsignalen förväntas öka med högre doser, kan inskrivning/dosering flyttas till nästa högre dosnivå.
- Utveckling av DLT hos 2 eller flera försökspersoner i en specifik doskohort kommer att indikera att mängden läkemedel som tolereras har överskridits, och ytterligare dosökning kommer att avbrytas oavsett avbildningsfynd.
- DC kan rekommendera att nästa dosnivå reduceras från föregående dos (relevant för den första dosnivån hos patienter).
Hos alla patienter kommer amyloid PET-avbildning att fungera som en jämförelse. Berättigade patienter kommer att få en dokumenterad positiv amyloid PET-skanning erhållen inom 12 månader före inkluderingen i denna studie och kan tillhandahålla de ursprungliga DICOM-bilderna av PET-skanningen till bildbehandlingskärnan.
Patientrekrytering kommer att ske i ett förskjutet tillvägagångssätt. Tidsintervallet mellan injektion med ADx-001 av sentinel och efterföljande patienter är minst 14 dagar. Säkerhetsuppföljning på minst 7 dagar måste finnas tillgänglig hos alla 3 patienter (eller 6 patienter om 1 DLT har observerats) av en dosnivå innan nästa högre dosnivå påbörjas.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Berlin, Tyskland, 13353
- CRS Clinical Research Services Berlin GMBH
-
Munich, Tyskland, 81377
- LMU Klinikum
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
För friska frivilliga
- 50-75 år (inklusive)
- Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest och samtycka till att använda högeffektiv preventivmetod (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart under studiens varaktighet och i 3 månader efter avslutad dosering; män som är inskrivna i detta protokoll måste gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart, under hela studien och i 3 månader efter avslutad dosering; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
- Undertecknat informerat samtycke före eventuella studiespecifika tester eller procedurer
- Frisk, baserat på medicinsk historia, fysisk undersökning, elektrokardiogram (EKG) och laboratorietester
För patienter med amyloidplack i PET:
- 59-85 år inklusive
- Bevisade amyloidavlagringar i hjärnan (amyloid PET)
- Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest och samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart under hela studien och i 3 månader efter avslutad dosering. Män som är inskrivna i detta protokoll måste gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart och i 3 månader efter avslutad dosering; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
- Vill och kan ge skriftligt informerat samtycke
- Förmågan att lämna samtycke bestämt och dokumenterat av en neurolog eller psykiater.
Exklusions kriterier:
För friska frivilliga
- Störningar i fettmetabolismen [hyperlipemi, hyperlipoproteinemi eller hyperkolesterolemi (totalkolesterol >260 mg/dL)]
- Historik med allergiska reaktioner tillskrivna någon av komponenterna i ADx-001, liposomer, andra gadoliniumkontrastmedel eller någon annan komponent i formuleringen
Patologisk leverfunktion:
- Bilirubin > övre normalgräns, och/eller
- AST (SGOT), ALT (SGPT) och alkaliskt fosfatas > övre normalgräns
- Beräknat kreatininclearance < 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-formel)
- Puls i vila <50 eller >90 slag/min
- Systoliskt blodtryck <100 eller >140 mmHg
- Diastoliskt blodtryck <50 eller >90 mmHg
- Kliniskt relevanta EKG-fynd, t.ex. PQ >220 ms, QTc >450 ms, QRS >120 ms, grenknippeblock, alla tecken på kranskärlssjukdom
- Ovilja eller oförmåga att följa de förfaranden som krävs i detta protokoll
- Försökspersoner som för närvarande får något annat undersökningsmedel, eller som har fått ett undersökningsmedel under de senaste 10 halveringstiderna av undersökningsmedlet
- Har testat positivt för covid-19 inom 4 veckor efter inkluderingen
- Varje känd disposition för allergiska, anafylaktoida, överkänslighets- eller idiosynkratiska reaktioner, t.ex. någon historia av kliniska tecken på överkänslighetsreaktion mot något medel (inklusive, men inte begränsat till, allergen, mat, läkemedel, kemikalier eller kontrastmedel)
- Användning av systemisk eller lokalt aktiv medicin eller naturläkemedel, receptbelagda eller receptfria, från screening till första läkemedelsadministrering. Endast användning av preventivmedel och tillfällig användning av paracetamol, aspirin eller ibuprofen är tillåtet.
- All allvarlig sjukdom under de senaste 4 veckorna före den första administreringen av studieläkemedlet
- Eventuell elakartad tumör och historia därav inom de senaste 5 åren
- Alla andra medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle göra att deltagande i studien inte är tillrådligt
- Alla kliniskt relevanta fynd vid den fysiska undersökningen
- Blodgivning eller plasmaferes inom 4 veckor före screening
- Kvinnor i fertil ålder: graviditet, positivt graviditetstest eller amning
- Positiva humana immunbristvirusantikroppar (HIV-1/2 Ab), hepatit B-virusytantigen (HBsAg) eller hepatit C-virusantikroppar (HCV-Ab) tester
- Regelbunden alkoholkonsumtion motsvarande >20 g alkohol per dag
- Urinscreening positiv för alla läkemedel
- Positivt alkoholutandningstest
- Föremålet är häktat efter beslut av en myndighet eller domstol
- Nära anknytning till undersökningsplatsen; t.ex. en nära anhörig till utredaren, beroende person (t.ex. anställd eller student på undersökningsplatsen) eller anställd hos sponsorn
- Kriterier som enligt utredarens uppfattning utesluter deltagande av vetenskapliga skäl, av överensstämmelseskäl eller av skäl för försökspersonens säkerhet
För patienter med amyloidplack i PET:
- Störningar i fettmetabolismen [hyperlipemi, hyperlipoproteinemi eller hyperkolesterolemi (totalkolesterol >260 mg/dL)]
- Historik med allergiska reaktioner tillskrivna någon av komponenterna i ADx-001, liposomer, andra gadoliniumkontrastmedel eller någon annan komponent i formuleringen
- Patienter med cancerbehandling i anamnesen under de senaste 6 månaderna eller som för närvarande får cancerbehandling
- Större operation inom fyra veckor före screening
- Historik eller förekomst av en annan neurologisk eller psykiatrisk diagnos än AD (inte begränsat till men inklusive till exempel stroke, traumatisk hjärnskada, epilepsi, utrymmesupptagande lesioner, multipel skleros, Parkinsons sjukdom, vaskulär demens, övergående ischemisk attack, schizofreni, egentlig depression , hjärntumörer etc.) som enligt utredarens åsikt kan begränsa efterlevnaden av studiekraven, eller äventyra protokollmålen enligt utredarens och/eller sponsorns åsikt
- Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller kompromissa med protokollets mål enligt utredarens uppfattning och/eller sponsorn
- Ovilja eller oförmåga att följa de förfaranden som krävs i detta protokoll
- Patienter som för närvarande får något annat prövningsmedel, eller som har fått ett prövningsmedel inom de senaste 10 halveringstiderna av prövningsmedlet
- Oförmåga att genomgå MRT
- Patologisk koagulationsstatus (PT-INR/PTT >1,5 gånger den övre normalgränsen)
Patologiskt hematologiskt tillstånd:
- Granulocyt < 1500 celler/mm3, och/eller
- Trombocytantal < 150 000 (plt/mm3) och/eller
- Hemoglobin < 10 g/dL
Patologisk leverfunktion:
- Bilirubin > övre normalgräns, och/eller
- AST (SGOT), ALT (SGPT) och alkaliskt fosfatas > övre normalgräns
- Beräknat kreatininclearance < 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-formel)
- Kan inte tolerera den rekommenderade förbehandlingen
- Har testat positivt för covid-19 inom 4 veckor efter inkluderingen
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Diagnostisk
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Sekventiell tilldelning
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Friska frivilliga dosnivå 1
0,53 ml ADx-001/kg
|
Engångsdos, intravenös infusion
Andra namn:
|
|
Experimentell: Patienter dosnivå 1
0,53 ml ADx-001/kg
|
Engångsdos, intravenös infusion
Andra namn:
|
|
Experimentell: Patienter dosnivå 2
1 mL ADx-001/kg
|
Engångsdos, intravenös infusion
Andra namn:
|
|
Experimentell: Patienternas dosnivå 3
2 mL ADx-001/kg
|
Engångsdos, intravenös infusion
Andra namn:
|
|
Experimentell: Patienternas dosnivå 4
4 mL ADx-001/kg
|
Engångsdos, intravenös infusion
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Antal deltagare med behandlingsrelaterade biverkningar enligt bedömning av CTCAE v5.0
Tidsram: Dag 0-28
|
Dag 0-28
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Antalet hjärnregioner identifierade på samma sätt i ADx-001 förstärkt MRI och i amyloid-PET
Tidsram: Visning - dag 4
|
Visning - dag 4
|
|
Mängden kontrastförbättring i de amyloidpositiva hjärnregionerna i olika dosnivåer
Tidsram: Visning - dag 4
|
Visning - dag 4
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Sophia Stoecklein, LMU Klinikum
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- ADx-001-101-POC
- 2021-003399-14 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .