Étude de preuve de concept d'un nouveau diagnostic d'imagerie chez des patients suspectés d'être atteints de la maladie d'Alzheimer
Une étude de phase 1, contrôlée, ouverte, à dose unique, à dose croissante, de preuve de concept clinique de l'IRM améliorée avec ADx-001 (injection liposomale DSPE-DOTA-Gd) chez des patients présentant des dépôts amyloïdes cérébraux comme démontré par l'amyloïde ANIMAL DE COMPAGNIE
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative du cerveau liée à l'âge et la cause la plus fréquente de démence. Elle se caractérise par le développement de plaques amyloïdes et d'enchevêtrements neurofibrillaires. Les critères de diagnostic A/T/N pour la MA, publiés par les National Institutes for Aging et l'Alzheimer's Association (2018), identifient les plaques amyloïdes comme une condition nécessaire à la maladie d'Alzheimer.
L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est un examen de neuroimagerie essentiel pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. L'IRM permet d'exclure d'autres causes de démence, telles que l'hydrocéphalie à pression normale, les tumeurs cérébrales, l'hématome sous-dural ou les maladies cérébrovasculaires. L'IRM permet également l'évaluation du schéma d'atrophie qui peut fournir des informations diagnostiques ou prédictives supplémentaires. À ce jour, cependant, l'IRM ne peut prouver l'existence de plaques amyloïdes dans le cerveau.
Récemment, des radiopharmaceutiques ciblant l'amyloïde ont été approuvés par plusieurs autorités réglementaires pour une utilisation avec l'imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP). L'imagerie TEP amyloïde est un biomarqueur d'imagerie sensible pour la maladie d'Alzheimer, mais la TEP est associée à l'exposition aux rayonnements et sa disponibilité est limitée.
L'ADx-001 est un nouveau produit liposomal à ciblage moléculaire à base de gadolinium (Gd) macrocyclique administré par voie intraveineuse qui est en cours de développement pour être utilisé dans l'imagerie par résonance magnétique des plaques amyloïdes. L'IRM compatible ADx-001 devrait permettre la détection des plaques amyloïdes dans le cerveau humain avec une sensibilité comparable à l'imagerie TEP amyloïde.
Cette étude est une étude de phase 1, la première chez l'homme, visant à collecter des données de sécurité et à obtenir la preuve de concept de l'ADx-001 chez des volontaires sains et des sujets présentant des plaques amyloïdes éprouvées. Les données de cette étude seront utilisées pour étayer les futures études cliniques avec ADx-001 chez les patients atteints de MA.
. L'étude est conçue en 2 parties. La première partie chez des volontaires sains est censée évaluer la sécurité et la tolérance chez l'homme. Dans cette phase d'étude, 6 volontaires sains seront inclus et recevront chacun une dose unique de 0,016 mmol Gd/kg de poids corporel. Le premier volontaire sera sentinelle et observé pendant 14 jours avant que les prochains volontaires ne soient inclus. Les volontaires seront recrutés un par un avec au moins 24h entre l'inclusion des volontaires suivants.
La deuxième partie chez les patients présentant des plaques amyloïdes avérées (prouvées par TEP amyloïde) est censée fournir une preuve de concept de l'amélioration du signal IRM ADx-001 dans les régions cérébrales riches en amyloïde et identifier la dose la plus faible d'ADx-001 capable de délimiter les plaques amyloïdes dans le cerveau humain.
La partie patient utilisera une conception d'escalade de dose avec un maximum de 4 groupes de dose, avec 3 à 6 patients dans chaque groupe de dose. La dose initiale pour le premier niveau de dose sera de 0,016 mmol Gd/kg sur la base de la NOAEL (0,5 mmol Gd/kg) établie dans le programme de développement non clinique, du facteur de sécurité de 0,1 et du facteur de conversion de la dose équivalente humaine (HED) de 0,32 (0,5 mmol Gd/kg x 0,1 x 0,32 = 0,016 mmol Gd/kg). L'escalade de dose sera basée sur les résultats de l'IRM et la survenue d'événements indésirables. La dose sera augmentée jusqu'à ce qu'aucune autre augmentation du signal d'imagerie ne soit attendue ; les règles d'arrêt définiront l'arrêt de l'escalade de dose (ou de l'essai) en fonction de considérations de sécurité.
Tous les participants à l'étude devront être hospitalisés pour observation pendant 72 heures après l'administration d'ADx-001. A chaque niveau de dose, le premier patient sera sentinelle et suivi pendant 14 jours après la dose (ou jusqu'à l'arrêt précoce). Si aucun événement indésirable cliniquement pertinent ou problème de sécurité ne survient au cours des 14 premiers jours, 2 patients supplémentaires recevront séquentiellement ADx-001 à la même dose avec au moins 24 h entre les patients.
Un comité de dosage (DC) supervisera l'escalade de dose de cet essai. Le CD sera composé d'un radiologue certifié par le conseil, d'un médecin spécialisé dans une discipline clinique ayant de l'expérience dans l'administration de formulations de liposomes injectables et d'un médecin spécialiste en médecine nucléaire certifié par le conseil en tant que membres votants. Le CD évaluera les données d'imagerie et de sécurité, décidera si de nouvelles augmentations de dose sont susceptibles d'augmenter le signal d'imagerie, décidera si l'essai doit être arrêté en suivant des règles d'arrêt prédéfinies, décidera si des patients supplémentaires doivent être inclus à un niveau de dose donné et proposera le niveau de dose suivant. On s'attend à ce que les niveaux de dose soient progressivement augmentés; cependant, le CD peut également décider de réduire la dose d'ADx-001 (en particulier après l'imagerie des patients à la première dose si l'amélioration du signal dans les plaques amyloïdes est déjà visible et jugée suffisante), ou décider qu'aucun autre niveau de dose ne doit être testé . Le DC peut également recommander différents points de temps d'imagerie (tant que le nombre total de points de temps d'imagerie reste inchangé).
Les critères d'escalade de dose suivants seront utilisés :
- Si aucune toxicité limitant la dose (DLT) n'a été observée chez les 3 premiers sujets à un niveau de dose et que le signal d'imagerie devrait augmenter avec des doses plus élevées, l'inscription/le dosage peut passer au niveau de dose supérieur suivant.
- Si un DLT est observé chez l'un des trois premiers sujets d'un niveau de dose, 3 sujets supplémentaires seront enrôlés dans cette même cohorte de dose. Si un seul DLT est observé chez les 6 premiers sujets d'un niveau de dose et que le signal d'imagerie devrait augmenter avec des doses plus élevées, l'inscription/le dosage peut passer au niveau de dose supérieur suivant.
- Le développement de DLT chez 2 sujets ou plus dans une cohorte de dose spécifique indiquera que la quantité de médicament tolérée a été dépassée, et une nouvelle augmentation de la dose sera interrompue indépendamment des résultats d'imagerie.
- Le DC peut recommander que le niveau de dose suivant soit réduit par rapport à la dose précédente (pertinent pour le premier niveau de dose chez les patients).
Chez tous les patients, l'imagerie TEP amyloïde servira de comparateur. Les patients éligibles auront une TEP amyloïde positive documentée obtenue dans les 12 mois précédant l'inclusion dans cette étude et seront en mesure de fournir les images DICOM originales de la TEP au laboratoire d'imagerie central.
Le recrutement des patients se fera selon une approche échelonnée. L'intervalle de temps entre l'injection d'ADx-001 de la sentinelle et des patients suivants est de 14 jours, au minimum. Un suivi de sécurité d'au moins 7 jours doit être disponible chez les 3 patients (ou 6 patients si 1 DLT a été observé) d'un niveau de dose avant que le niveau de dose supérieur suivant ne soit commencé.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Berlin, Allemagne, 13353
- CRS Clinical Research Services Berlin GMBH
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Munich, Allemagne, 81377
- LMU Klinikum
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Pour les volontaires sains
- 50-75 ans (inclus)
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif et accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude pour la durée de l'étude et pendant 3 mois après la fin du dosage ; les hommes inscrits à ce protocole doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée dans l'étude, pendant toute la durée de l'étude et pendant 3 mois après la fin du dosage ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
- Consentement éclairé signé avant tout test ou procédure spécifique à l'étude
- En bonne santé, sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique, de l'électrocardiogramme (ECG) et des tests de laboratoire
Pour les patients présentant des plaques amyloïdes en TEP :
- 59-85 ans inclus
- Dépôts amyloïdes prouvés dans le cerveau (PET amyloïde)
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif et accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude pour la durée de l'étude et pendant 3 mois après la fin du dosage. Les hommes inscrits à ce protocole doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée dans l'étude et pendant 3 mois après la fin du dosage ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
- Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit
- La capacité de donner un consentement déterminé et documenté par un neurologue ou un psychiatre.
Critère d'exclusion:
Pour les volontaires sains
- Troubles du métabolisme des graisses [hyperlipémie, hyperlipoprotéinémie ou hypercholestérolémie (cholestérol total > 260 mg/dL)]
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à l'un des composants de l'ADx-001, des liposomes, d'autres agents de contraste au gadolinium ou de tout autre composant de la formulation
Fonction hépatique pathologique :
- Bilirubine > limite supérieure de la normale, et/ou
- AST (SGOT), ALT (SGPT) et Phosphatase alcaline > limite supérieure de la normale
- Clairance de la créatinine calculée < 60 ml/min/1,73 m2 (formule CKD-EPI)
- Fréquence cardiaque au repos <50 ou >90 bpm
- Pression artérielle systolique <100 ou >140 mmHg
- Pression artérielle diastolique <50 ou >90 mmHg
- Résultats ECG cliniquement pertinents, par exemple, PQ > 220 ms, QTc > 450 ms, QRS > 120 ms, bloc de branche, tout signe de maladie coronarienne
- Refus ou incapacité de se conformer aux procédures requises dans ce protocole
- Sujets qui reçoivent actuellement un autre agent expérimental ou qui ont reçu un agent expérimental au cours des 10 dernières demi-vies de l'agent expérimental
- Avoir été testé positif au COVID-19 dans les 4 semaines suivant l'inclusion
- Toute prédisposition connue à des réactions allergiques, anaphylactoïdes, d'hypersensibilité ou idiosyncratiques, par ex. tout antécédent de signes cliniques de réaction d'hypersensibilité à tout agent (y compris, mais sans s'y limiter, tout allergène, aliment, médicament, produit chimique ou agent de contraste)
- Utilisation de médicaments systémiques ou topiques actifs ou de remèdes à base de plantes, avec ou sans ordonnance, du dépistage à la première administration du médicament. Seules l'utilisation de contraceptifs et l'utilisation occasionnelle de paracétamol, d'aspirine ou d'ibuprofène sont autorisées.
- Toute maladie grave au cours des 4 dernières semaines précédant la première administration du médicament à l'étude
- Toute tumeur maligne et ses antécédents au cours des 5 dernières années
- Toute autre condition médicale qui, à la discrétion de l'investigateur, rendrait la participation à l'étude déconseillée
- Tout résultat cliniquement pertinent à l'examen physique
- Don de sang ou plasmaphérèse dans les 4 semaines précédant le dépistage
- Femmes en âge de procréer : grossesse, test de grossesse positif ou allaitement
- Tests positifs pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (Ac VIH-1/2), l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) ou les anticorps du virus de l'hépatite C (Ac-VHC)
- Consommation régulière d'alcool équivalente à > 20 g d'alcool par jour
- Test urinaire positif pour tout médicament
- Test d'alcoolémie positif
- Le sujet est détenu sur ordre d'une autorité ou d'un tribunal
- Affiliation étroite avec le site expérimental ; par exemple. un parent proche de l'investigateur, une personne dépendante (ex. employé ou étudiant du site d'investigation) ou employé du promoteur
- Critères qui, de l'avis de l'investigateur, excluent la participation pour des raisons scientifiques, pour des raisons de conformité ou pour des raisons de sécurité du sujet
Pour les patients présentant des plaques amyloïdes en TEP :
- Troubles du métabolisme des graisses [hyperlipémie, hyperlipoprotéinémie ou hypercholestérolémie (cholestérol total > 260 mg/dL)]
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à l'un des composants de l'ADx-001, des liposomes, d'autres agents de contraste au gadolinium ou de tout autre composant de la formulation
- Patients ayant des antécédents de traitement contre le cancer au cours des 6 derniers mois ou recevant actuellement un traitement contre le cancer
- Chirurgie majeure dans les quatre semaines précédant le dépistage
- Antécédents ou présence d'un diagnostic neurologique ou psychiatrique autre que la maladie d'Alzheimer (sans s'y limiter mais incluant, par exemple, accident vasculaire cérébral, lésion cérébrale traumatique, épilepsie, lésions occupant de l'espace, sclérose en plaques, maladie de Parkinson, démence vasculaire, accident ischémique transitoire, schizophrénie, dépression majeure , tumeurs cérébrales, etc.) qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent limiter le respect des exigences de l'étude ou compromettre les objectifs du protocole de l'avis de l'investigateur et/ou du promoteur
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude ou compromettraient les objectifs du protocole de l'avis de l'investigateur et/ou le parrain
- Refus ou incapacité de se conformer aux procédures requises dans ce protocole
- Patients qui reçoivent actuellement un autre agent expérimental ou qui ont reçu un agent expérimental au cours des 10 dernières demi-vies de l'agent expérimental
- Incapacité à subir une IRM
- État pathologique de la coagulation (PT-INR/PTT > 1,5 fois la limite supérieure de la normale)
Statut hématologique pathologique :
- Granulocyte < 1500 cellules/mm3, et/ou
- Numération plaquettaire < 150 000 (plt/mm3) et/ou
- Hémoglobine < 10 g/dL
Fonction hépatique pathologique :
- Bilirubine > limite supérieure de la normale, et/ou
- AST (SGOT), ALT (SGPT) et Phosphatase alcaline > limite supérieure de la normale
- Clairance de la créatinine calculée < 60 ml/min/1,73 m2 (formule CKD-EPI)
- Ne tolère pas le prétraitement recommandé
- Avoir été testé positif au COVID-19 dans les 4 semaines suivant l'inclusion
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Diagnostique
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Volontaires sains niveau de dose 1
0,53 mLADx-001/kg
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Dose unique, perfusion intraveineuse
Autres noms:
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Expérimental: Patients niveau de dose 1
0,53 mLADx-001/kg
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Dose unique, perfusion intraveineuse
Autres noms:
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Expérimental: Patients niveau de dose 2
1mLADx-001/kg
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Dose unique, perfusion intraveineuse
Autres noms:
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Expérimental: Patients niveau de dose 3
2mL ADx-001/kg
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Dose unique, perfusion intraveineuse
Autres noms:
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Expérimental: Patients niveau de dose 4
4mL ADx-001/kg
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Dose unique, perfusion intraveineuse
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
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Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement, évalués par CTCAE v5.0
Délai: Jour 0-28
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Jour 0-28
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
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Le nombre de régions cérébrales identifiées de la même manière en IRM améliorée ADx-001 et en amyloïde-PET
Délai: Projection - jour 4
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Projection - jour 4
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La quantité d'amélioration du contraste dans les régions cérébrales amyloïdes positives à différents niveaux de dose
Délai: Projection - jour 4
|
Projection - jour 4
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Sophia Stoecklein, LMU Klinikum
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- ADx-001-101-POC
- 2021-003399-14 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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