Estudo de prova de conceito de novo diagnóstico por imagem em pacientes com suspeita de doença de Alzheimer
Um estudo de Fase 1, Controlado, Aberto, Dose Única, Escalonamento de Dose, Estudo de Prova de Conceito Clínico de MRI Aprimorado com ADx-001 (DSPE-DOTA-Gd Liposomal Injection) em Pacientes com Depósitos Amilóides Cerebrais, conforme Demonstrado por Amilóide BICHO DE ESTIMAÇÃO
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo do cérebro relacionado à idade e a causa mais comum de demência. É caracterizada pelo desenvolvimento de placas amilóides e emaranhados neurofibrilares. Os critérios diagnósticos A/T/N para DA, publicados pelo National Institutes for Aging e pela Alzheimer's Association (2018) identificam as placas amilóides como uma condição necessária para a doença de Alzheimer.
A ressonância magnética (RM) é um exame de neuroimagem essencial para pacientes com doença de Alzheimer. A RM permite a exclusão de outras causas de demência, como hidrocefalia de pressão normal, tumores cerebrais, hematoma subdural ou doença cerebrovascular. A ressonância magnética também permite a avaliação do padrão de atrofia, o que pode fornecer informações diagnósticas ou preditivas adicionais. Até o momento, no entanto, a ressonância magnética não pode provar a existência de placas amilóides no cérebro.
Recentemente, radiofármacos direcionados ao amiloide foram aprovados por várias autoridades reguladoras para uso com imagens de tomografia por emissão de pósitrons (PET). A imagem PET amiloide é um biomarcador de imagem sensível para a doença de Alzheimer, mas a PET está associada à exposição à radiação e tem disponibilidade limitada.
O ADx-001 é um novo produto lipossômico direcionado molecularmente direcionado à base de gadolínio macrocíclico (Gd), administrado por via intravenosa, que está sendo desenvolvido para uso em imagens de RM com contraste de placas amilóides. Espera-se que a ressonância magnética habilitada para ADx-001 permita a detecção de placas amilóides no cérebro humano com sensibilidade comparável à imagem PET amilóide.
Este estudo é um estudo de Fase 1, primeiro em humanos, para coletar dados de segurança e obter prova de conceito de ADx-001 em voluntários saudáveis e indivíduos com placas amilóides comprovadas. Os dados deste estudo serão usados para apoiar futuros estudos clínicos com ADx-001 em pacientes com DA.
. O estudo está estruturado em 2 partes. A primeira parte em voluntários saudáveis deve avaliar a segurança e tolerabilidade em humanos. Nesta fase do estudo, 6 voluntários saudáveis serão incluídos e receberão uma dose única de 0,016 mmol Gd/kg de peso corporal, cada um. O primeiro voluntário será sentinela e observado por 14 dias antes que os próximos voluntários sejam incluídos. Os voluntários serão recrutados um a um com pelo menos 24 h entre a inclusão dos voluntários subsequentes.
A segunda parte em pacientes com placas amilóides comprovadas (comprovadas por PET amilóide) deve fornecer prova de conceito do aprimoramento do sinal ADx-001 MR em regiões cerebrais ricas em amilóide e identificar a dose mais baixa de ADx-001 capaz de delinear placas amilóides em O cérebro humano.
A parte do paciente usará um projeto de escalonamento de dose com um máximo de 4 grupos de dose, com 3-6 pacientes em cada grupo de dose. A dose inicial para o primeiro nível de dose será de 0,016 mmol Gd/kg com base no NOAEL (0,5 mmol Gd/kg) estabelecido no programa de desenvolvimento não clínico, o fator de segurança de 0,1 e o fator de conversão de dose equivalente humana (HED) de 0,32 (0,5 mmol Gd/kg x 0,1 x 0,32 = 0,016 mmol Gd/kg). O escalonamento da dose será baseado nos achados da ressonância magnética e na ocorrência de eventos adversos. A dose será aumentada até que nenhum aumento adicional no sinal de imagem seja esperado; as regras de interrupção definirão a interrupção do escalonamento de dose (ou do ensaio) com base em considerações de segurança.
Todos os participantes do estudo precisarão ser mantidos internados para observação por 72 horas após a administração do ADx-001. Em cada nível de dose, o primeiro paciente será um sentinela e acompanhado por 14 dias após a dose (ou até o término precoce). Se nenhum evento adverso clinicamente relevante ou preocupação de segurança ocorrer durante os primeiros 14 dias, 2 pacientes adicionais receberão sequencialmente ADx-001 na mesma dose com pelo menos 24 h entre os pacientes.
Um Comitê de Dosagem (DC) supervisionará o escalonamento de dose deste estudo. O DC será composto por um radiologista certificado pelo conselho, um médico especializado em uma disciplina clínica com experiência na administração de formulações de lipossomas injetáveis e um médico de medicina nuclear certificado pelo conselho como membros votantes. O CD avaliará os dados de imagem e segurança, decidirá se novos aumentos de dose devem aumentar o sinal de imagem, decidirá se o estudo deve ser interrompido seguindo regras de interrupção predefinidas, decidirá se pacientes adicionais devem ser incluídos em um determinado nível de dose e proporá o próximo nível de dose. Espera-se que os níveis de dose sejam gradualmente aumentados; no entanto, o DC também pode decidir diminuir a dose de ADx-001 (especialmente após a imagem dos pacientes na primeira dose se o aumento do sinal nas placas amilóides já for visível e considerado suficiente) ou decidir que nenhum outro nível de dose deve ser testado . O DC também pode recomendar diferentes pontos de tempo de imagem (desde que o número total de pontos de tempo de imagem permaneça inalterado).
Os seguintes critérios de escalonamento de dose serão usados:
- Se nenhuma toxicidade limitante de dose (DLT) foi observada nos primeiros 3 indivíduos em um nível de dose e o sinal de imagem deve aumentar com doses mais altas, então a inscrição/dosagem pode passar para o próximo nível de dose mais alto.
- Se um DLT for observado em um dos três primeiros indivíduos em um nível de dose, outros 3 indivíduos serão inscritos na mesma coorte de dose. Se apenas 1 DLT for observado nos primeiros 6 indivíduos em um nível de dose e for esperado que o sinal de imagem aumente com doses mais altas, então a inscrição/dosagem pode passar para o próximo nível de dose mais alto.
- O desenvolvimento de DLTs em 2 ou mais indivíduos em uma coorte de dose específica indicará que a quantidade de droga tolerada foi excedida e o escalonamento posterior da dose será encerrado, independentemente dos achados de imagem.
- O DC pode recomendar que o próximo nível de dose seja reduzido em relação à dose anterior (relevante para o primeiro nível de dose em pacientes).
Em todos os pacientes, a imagem de PET amiloide servirá como um comparador. Os pacientes elegíveis terão um exame PET amiloide positivo documentado obtido nos 12 meses anteriores à inclusão neste estudo e serão capazes de fornecer as imagens DICOM originais do exame PET ao laboratório central de imagens.
O recrutamento de pacientes será feito em uma abordagem escalonada. O intervalo de tempo entre a injeção com ADx-001 do sentinela e os pacientes subsequentes é de 14 dias, no mínimo. O acompanhamento de segurança de pelo menos 7 dias deve estar disponível em todos os 3 pacientes (ou 6 pacientes se 1 DLT tiver sido observado) de um nível de dose antes do próximo nível de dose mais alto ser iniciado.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
-
Berlin, Alemanha, 13353
- CRS Clinical Research Services Berlin GMBH
-
Munich, Alemanha, 81377
- LMU Klinikum
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Para voluntários saudáveis
- 50-75 anos (inclusive)
- As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo e concordar em usar contracepção altamente eficaz (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo durante o estudo e por 3 meses após a conclusão da dosagem; os homens inscritos neste protocolo devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante o estudo e por 3 meses após a conclusão da dosagem; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
- Consentimento informado assinado antes de qualquer teste ou procedimento específico do estudo
- Saudável, com base no histórico médico, exame físico, eletrocardiograma (ECG) e exames laboratoriais
Para pacientes com placas amiloides em PET:
- 59-85 anos inclusive
- Depósitos amilóides comprovados no cérebro (PET amilóide)
- As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo e concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo durante o estudo e por 3 meses após a conclusão da dosagem. Os homens inscritos neste protocolo devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo e por 3 meses após a conclusão da dosagem; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
- Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito
- A capacidade de fornecer consentimento determinado e documentado por um neurologista ou psiquiatra.
Critério de exclusão:
Para voluntários saudáveis
- Distúrbios no metabolismo da gordura [hiperlipemia, hiperlipoproteinemia ou hipercolesterolemia (colesterol total >260 mg/dL)]
- Histórico de reações alérgicas atribuídas a qualquer um dos componentes do ADx-001, lipossomas, outros agentes de contraste de gadolínio ou qualquer outro componente da formulação
Função hepática patológica:
- Bilirrubina > limite superior do normal e/ou
- AST (SGOT), ALT (SGPT) e fosfatase alcalina > limite superior do normal
- Depuração de creatinina calculada < 60 mL/min/1,73 m2 (fórmula CKD-EPI)
- Frequência cardíaca em repouso <50 ou >90 bpm
- Pressão arterial sistólica <100 ou >140 mmHg
- Pressão arterial diastólica <50 ou >90 mmHg
- Achados de ECG clinicamente relevantes, por exemplo, PQ >220 ms, QTc >450 ms, QRS >120 ms, bloqueio de ramo, qualquer sinal de doença coronariana
- Falta de vontade ou incapacidade de cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo
- Indivíduos que estão atualmente recebendo qualquer outro agente experimental ou que receberam um agente experimental nas últimas 10 meias-vidas do agente experimental
- Tendo testado positivo para COVID-19 dentro de 4 semanas após a inclusão
- Qualquer predisposição conhecida para reações alérgicas, anafilactoides, de hipersensibilidade ou idiossincráticas, por ex. qualquer história de sinais clínicos de reação de hipersensibilidade a qualquer agente (incluindo, mas não limitado a, qualquer alérgeno, alimento, medicamento, produto químico ou agente de contraste)
- Uso de medicamentos ativos sistêmicos ou tópicos ou fitoterápicos, prescritos ou não, desde a triagem até a primeira administração do medicamento. Só é permitido o uso de contraceptivos e o uso ocasional de paracetamol, aspirina ou ibuprofeno.
- Qualquer doença grave nas últimas 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo
- Qualquer tumor maligno e história do mesmo nos últimos 5 anos
- Qualquer outra condição médica que, a critério do investigador, tornaria a participação no estudo desaconselhável
- Qualquer achado clinicamente relevante no exame físico
- Doação de sangue ou plasmaferese dentro de 4 semanas antes da triagem
- Mulheres com potencial para engravidar: gravidez, teste de gravidez positivo ou lactação
- Testes positivos para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV-1/2 Ab), antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) ou anticorpos do vírus da hepatite C (HCV-Ab)
- Consumo regular de álcool equivalente a >20 g de álcool por dia
- Exame de urina positivo para qualquer droga
- teste alcoólico positivo
- Sujeito está sob custódia por ordem de uma autoridade ou de um tribunal
- Afiliação estreita com o site de investigação; por exemplo. um parente próximo do investigador, pessoa dependente (p. funcionário ou aluno do centro de investigação) ou funcionário do patrocinador
- Critérios que, na opinião do investigador, impedem a participação por razões científicas, por razões de conformidade ou por razões de segurança do sujeito
Para pacientes com placas amiloides em PET:
- Distúrbios no metabolismo da gordura [hiperlipemia, hiperlipoproteinemia ou hipercolesterolemia (colesterol total >260 mg/dL)]
- Histórico de reações alérgicas atribuídas a qualquer um dos componentes do ADx-001, lipossomas, outros agentes de contraste de gadolínio ou qualquer outro componente da formulação
- Pacientes com histórico de tratamento oncológico nos últimos 6 meses ou atualmente em tratamento oncológico
- Grande cirurgia dentro de quatro semanas antes da triagem
- História ou presença de um diagnóstico neurológico ou psiquiátrico diferente de DA (não limitado a, mas incluindo, por exemplo, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, epilepsia, lesões ocupando espaço, esclerose múltipla, doença de Parkinson, demência vascular, ataque isquêmico transitório, esquizofrenia, depressão maior , tumores cerebrais, etc.) que, na opinião do investigador, podem limitar a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometer os objetivos do protocolo na opinião do investigador e/ou do patrocinador
- Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam os objetivos do protocolo na opinião do investigador e/ou o patrocinador
- Falta de vontade ou incapacidade de cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo
- Pacientes que estão atualmente recebendo qualquer outro agente experimental ou que receberam um agente experimental nas últimas 10 meias-vidas do agente experimental
- Incapacidade de passar por ressonância magnética
- Estado de coagulação patológica (PT-INR/PTT >1,5 vezes o limite superior do normal)
Estado hematológico patológico:
- Granulócitos < 1500 células/mm3, e/ou
- Contagem de plaquetas < 150.000 (plt/mm3) e/ou
- Hemoglobina < 10 g/dL
Função hepática patológica:
- Bilirrubina > limite superior do normal e/ou
- AST (SGOT), ALT (SGPT) e fosfatase alcalina > limite superior do normal
- Depuração de creatinina calculada < 60 mL/min/1,73 m2 (fórmula CKD-EPI)
- Não tolera o pré-tratamento recomendado
- Tendo testado positivo para COVID-19 dentro de 4 semanas após a inclusão
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Diagnóstico
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Voluntários saudáveis dose nível 1
0,53 mL ADx-001/kg
|
Dose única, infusão intravenosa
Outros nomes:
|
|
Experimental: Pacientes nível de dose 1
0,53 mL ADx-001/kg
|
Dose única, infusão intravenosa
Outros nomes:
|
|
Experimental: Pacientes nível de dose 2
1 mL ADx-001/kg
|
Dose única, infusão intravenosa
Outros nomes:
|
|
Experimental: Pacientes nível de dose 3
2 mL ADx-001/kg
|
Dose única, infusão intravenosa
Outros nomes:
|
|
Experimental: Pacientes nível de dosagem 4
4 mL ADx-001/kg
|
Dose única, infusão intravenosa
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
|
Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento, conforme avaliado por CTCAE v5.0
Prazo: Dia 0-28
|
Dia 0-28
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
|
O número de regiões cerebrais identificadas da mesma forma em ADx-001 melhorado MRI e em amiloide-PET
Prazo: Triagem - dia 4
|
Triagem - dia 4
|
|
A quantidade de realce de contraste nas regiões cerebrais positivas para amiloide em diferentes níveis de dose
Prazo: Triagem - dia 4
|
Triagem - dia 4
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Sophia Stoecklein, LMU Klinikum
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ADx-001-101-POC
- 2021-003399-14 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .