Badanie potwierdzające koncepcję nowej diagnostyki obrazowej u pacjentów z podejrzeniem choroby Alzheimera

Choroba Alzheimera (AD) jest związanym z wiekiem zaburzeniem neurodegeneracyjnym mózgu i najczęstszą przyczyną demencji. Charakteryzuje się rozwojem blaszek amyloidowych i splątków neurofibrylarnych. Kryteria diagnostyczne A/T/N AD, opublikowane przez National Institutes for Aging i Alzheimer's Association (2018), identyfikują blaszki amyloidowe jako warunek konieczny choroby Alzheimera.

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) jest niezbędnym badaniem neuroobrazowym u pacjentów z chorobą Alzheimera. MRI pozwala na wykluczenie innych przyczyn otępienia, takich jak wodogłowie normalne uciskowe, guzy mózgu, krwiak podtwardówkowy czy choroby naczyniowo-mózgowe. MRI pozwala również na ocenę wzorca atrofii, co może dostarczyć dodatkowych informacji diagnostycznych lub predykcyjnych. Do tej pory jednak MRI nie może udowodnić istnienia blaszek amyloidowych w mózgu.

Ostatnio kilka organów regulacyjnych zatwierdziło radiofarmaceutyki ukierunkowane na amyloid do stosowania w obrazowaniu pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Obrazowanie PET amyloidu jest czułym biomarkerem obrazowania choroby Alzheimera, ale PET wiąże się z ekspozycją na promieniowanie i ma ograniczoną dostępność.

ADx-001 to nowy, podawany dożylnie makrocykliczny gadolin (Gd), ukierunkowany molekularnie produkt liposomalny, który jest opracowywany do stosowania w obrazowaniu MR płytek amyloidowych z kontrastem. Oczekuje się, że MRI z włączoną funkcją ADx-001 umożliwi wykrywanie blaszek amyloidowych w ludzkim mózgu z czułością porównywalną z obrazowaniem PET amyloidu.

Niniejsze badanie jest pierwszym badaniem fazy 1 z udziałem ludzi, którego celem jest zebranie danych dotyczących bezpieczeństwa i uzyskanie dowodu słuszności koncepcji ADx-001 u zdrowych ochotników i osób z potwierdzonymi blaszkami amyloidowymi. Dane z tego badania zostaną wykorzystane do wsparcia przyszłych badań klinicznych z ADx-001 u pacjentów z AD.

. Opracowanie zaprojektowano w 2 częściach. Pierwsza część u zdrowych ochotników ma na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji u ludzi. W tej fazie badania zostanie włączonych 6 zdrowych ochotników, którzy otrzymają pojedynczą dawkę 0,016 mmol Gd/kg masy ciała, każdy. Pierwszy ochotnik będzie wartownikiem i będzie obserwowany przez 14 dni, zanim zostaną włączeni kolejni ochotnicy. Wolontariusze będą rekrutowani pojedynczo z zachowaniem co najmniej 24h przerwy pomiędzy włączeniem kolejnych chętnych.

Druga część u pacjentów z potwierdzonymi blaszkami amyloidowymi (potwierdzonymi za pomocą PET amyloidu) ma dostarczyć dowodu słuszności koncepcji wzmocnienia sygnału ADx-001 MR w obszarach mózgu bogatych w amyloid oraz zidentyfikować najniższą dawkę ADx-001 zdolną do wyznaczenia blaszek amyloidowych w ludzki mózg.

W części przeznaczonej dla pacjentów wykorzystany zostanie schemat zwiększania dawki z maksymalnie 4 grupami dawek, po 3-6 pacjentów w każdej grupie dawek. Dawka początkowa dla pierwszego poziomu dawki będzie wynosić 0,016 mmol Gd/kg na podstawie wartości NOAEL (0,5 mmol Gd/kg) ustalonej w nieklinicznym programie rozwojowym, współczynnika bezpieczeństwa wynoszącego 0,1 i współczynnika konwersji dawki równoważnej dla człowieka (HED) wynoszącej 0,32 (0,5 mmola Gd/kg x 0,1 x 0,32 = 0,016 mmola Gd/kg). Zwiększenie dawki będzie oparte na wynikach badania MRI i wystąpieniu działań niepożądanych. Dawka będzie zwiększana, dopóki nie będzie oczekiwany dalszy wzrost sygnału obrazowania; zasady zatrzymania określą zatrzymanie zwiększania dawki (lub badania) w oparciu o względy bezpieczeństwa.

Wszyscy uczestnicy badania będą musieli pozostać w szpitalu na obserwacji przez 72 godziny po podaniu ADx-001. Przy każdym poziomie dawki pierwszy pacjent będzie kontrolował i będzie obserwowany przez 14 dni po podaniu dawki (lub do wcześniejszego przerwania leczenia). Jeśli w ciągu pierwszych 14 dni nie wystąpią żadne istotne klinicznie zdarzenia niepożądane ani obawy dotyczące bezpieczeństwa, dodatkowym 2 pacjentom zostanie kolejno podany ADx-001 w tej samej dawce z zachowaniem co najmniej 24-godzinnej przerwy między pacjentami.

Komitet ds. dawkowania (DC) będzie nadzorował zwiększanie dawki w tym badaniu. DC będzie składać się z certyfikowanego przez komisję radiologa, lekarza specjalizującego się w dyscyplinie klinicznej z doświadczeniem w podawaniu preparatów liposomowych do wstrzykiwań oraz certyfikowanego przez komisję lekarza medycyny nuklearnej jako członków z prawem głosu. DC oceni obrazowanie i dane dotyczące bezpieczeństwa, zadecyduje, czy oczekuje się dalszego zwiększania dawki, aby zwiększyć sygnał obrazowania, zadecyduje, czy badanie musi zostać przerwane zgodnie z wcześniej określonymi zasadami zatrzymania, zadecyduje, czy dodatkowi pacjenci mają zostać włączeni do danego poziomu dawki, i zaproponuje kolejny poziom dawki. Oczekuje się, że poziomy dawek będą stopniowo zwiększane; jednak DC może również podjąć decyzję o obniżeniu dawki ADx-001 (zwłaszcza po obrazowaniu pacjentów przy pierwszej dawce, jeśli wzmocnienie sygnału w płytkach amyloidowych jest już widoczne i ocenione jako wystarczające) lub zdecydować, że nie należy badać dalszych poziomów dawek . DC może również zalecić różne punkty czasowe obrazowania (o ile całkowita liczba punktów czasowych obrazowania pozostaje niezmieniona).

Zostaną zastosowane następujące kryteria zwiększania dawki:

• Jeśli u pierwszych 3 pacjentów na danym poziomie dawki nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) i oczekuje się, że sygnał obrazowania będzie wzrastał wraz z wyższymi dawkami, wtedy rejestracja/dawkowanie może przejść do następnego wyższego poziomu dawki.
• Jeśli DLT jest widoczne u jednego z pierwszych trzech osobników na poziomie dawki, dodatkowych 3 osobników zostanie włączonych do tej samej kohorty dawki. Jeśli tylko 1 DLT jest widoczny u pierwszych 6 pacjentów na poziomie dawki i oczekuje się, że sygnał obrazowania wzrośnie wraz z wyższymi dawkami, wtedy rejestracja/dawkowanie może przejść do następnego wyższego poziomu dawki.
• Rozwój DLT u 2 lub więcej osób w określonej kohorcie dawkowania będzie wskazywał, że tolerowana ilość leku została przekroczona, a dalsze zwiększanie dawki zostanie przerwane niezależnie od wyników badań obrazowych.
• DC może zalecić zmniejszenie następnego poziomu dawki w stosunku do poprzedniej dawki (istotne dla pierwszego poziomu dawki u pacjentów).

U wszystkich pacjentów obrazowanie PET amyloidu będzie służyć jako komparator. Kwalifikujący się pacjenci będą mieli udokumentowany dodatni skan PET amyloidu uzyskany w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do tego badania i będą w stanie dostarczyć oryginalne obrazy DICOM skanu PET do podstawowego laboratorium obrazowania.

Rekrutacja pacjentów będzie prowadzona metodą etapową. Odstęp czasowy między wstrzyknięciem ADx-001 wskaźnika a kolejnym pacjentom wynosi co najmniej 14 dni. U wszystkich 3 pacjentów (lub 6 pacjentów, jeśli zaobserwowano 1 DLT) należy zapewnić co najmniej 7-dniową obserwację dotyczącą bezpieczeństwa na danym poziomie dawki przed rozpoczęciem kolejnego wyższego poziomu dawki.