疑似阿尔茨海默病患者新影像诊断的概念验证研究
用 ADx-001（DSPE-DOTA-Gd 脂质体注射液）增强脑淀粉样蛋白沉积患者的 1 期、受控、开放标签、单剂量、剂量递增、临床概念验证研究宠物
研究概览
详细说明
阿尔茨海默氏病 (AD) 是一种与年龄相关的大脑神经退行性疾病，也是痴呆症的最常见原因。 其特征在于淀粉样斑块和神经原纤维缠结的发展。 由美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会 (2018) 发布的 AD 的 A/T/N 诊断标准将淀粉样斑块确定为阿尔茨海默病的必要条件。
磁共振成像 (MRI) 是阿尔茨海默病患者必不可少的神经影像学检查。 MRI 允许排除痴呆的其他原因，例如正常压力脑积水、脑肿瘤、硬膜下血肿或脑血管疾病。 MRI 还允许评估萎缩模式，这可能会提供额外的诊断或预测信息。 然而，迄今为止，MRI 无法证明大脑中存在淀粉样斑块。
最近，淀粉样蛋白靶向放射性药物已被多个监管机构批准用于正电子发射断层扫描 (PET) 成像。 淀粉样蛋白 PET 成像是阿尔茨海默病的敏感成像生物标志物，但 PET 与辐射暴露相关，可用性有限。
ADx-001是一种新型的、静脉内输送的、基于大环钆（Gd）的分子靶向脂质体产品，正在开发用于淀粉样蛋白斑块的对比启用 MR 成像。 启用 ADx-001 的 MRI 有望以与淀粉样蛋白 PET 成像相当的灵敏度检测人脑中的淀粉样蛋白斑块。
这项研究是第 1 阶段的首次人体研究，旨在收集安全数据并获得 ADx-001 在健康志愿者和已证实存在淀粉样斑块的受试者中的概念验证。 该研究的数据将用于支持未来在 AD 患者中使用 ADx-001 进行的临床研究。
.该研究分为两部分。 健康志愿者的第一部分应该评估人类的安全性和耐受性。 在此研究阶段，将包括 6 名健康志愿者，每人接受 0.016 mmol Gd/kg 体重的单次剂量。 第一位志愿者将成为哨兵，并观察 14 天，然后才会包括下一位志愿者。 志愿者将被逐一招募，在随后的志愿者加入之间至少间隔 24 小时。
第二部分针对已证实存在淀粉样蛋白斑块（经淀粉样蛋白 PET 证实）的患者，旨在提供 ADx-001 MR 信号增强在富含淀粉样蛋白的脑区的概念证据，并确定能够描绘淀粉样蛋白斑块的最低 ADx-001 剂量人类的大脑。
患者部分将采用剂量递增设计，最多4个剂量组，每个剂量组3-6名患者。 基于非临床开发计划中确定的 NOAEL（0.5 mmol Gd/kg）、0.1 的安全系数和 0.32 的人体等效剂量 (HED) 转换系数，第一剂量水平的起始剂量将为 0.016 mmol Gd/kg （0.5 毫摩尔 Gd/kg x 0.1 x 0.32 = 0.016 毫摩尔 Gd/kg）。 剂量递增将基于 MRI 的发现和不良事件的发生。 剂量将增加，直到预期成像信号不再增加为止；停止规则将基于安全考虑定义剂量递增（或试验）的停止。
所有研究参与者在服用 ADx-001 后都需要住院观察 72 小时。 在每个剂量水平，第一位患者将成为哨兵，并在给药后跟踪 14 天（或直到提前终止）。 如果在前 14 天内没有发生临床相关的不良事件或安全问题，则另外 2 名患者将以相同的剂量连续给药 ADx-001，患者之间至少间隔 24 小时。
剂量委员会 (DC) 将监督该试验的剂量递增。 DC 将由一名获得委员会认证的放射科医师、一名具有注射脂质体制剂管理经验的临床学科专业医师和一名获得委员会认证的核医学医师组成，作为有投票权的成员。 DC 将评估影像学和安全性数据，决定进一步增加剂量是否会增加影像学信号，决定是否必须按照预定义的停止规则停止试验，决定是否要在给定的剂量水平下纳入更多患者，并提出下一个剂量水平。 预计剂量水平将逐渐增加；然而，DC 也可能决定降低 ADx-001 的剂量（特别是如果淀粉样蛋白斑块中的信号增强已经可见并被判断为足够，则在第一次剂量对患者进行成像后），或者决定不再测试进一步的剂量水平. DC 也可能会推荐不同的成像时间点（只要成像时间点的总数不受影响）。
将使用以下剂量递增标准：
- 如果在一个剂量水平的前 3 名受试者中未观察到剂量限制性毒性 (DLT)，并且预计成像信号会随着剂量的增加而增加，则登记/给药可能会转移到下一个更高的剂量水平。
- 如果在剂量水平的前三名受试者之一中发现 DLT，则另外 3 名受试者将被纳入同一剂量组。 如果在一个剂量水平的前 6 名受试者中仅观察到 1 个 DLT，并且预计成像信号会随着剂量的增加而增加，则登记/给药可能会转移到下一个更高的剂量水平。
- 特定剂量队列中 2 名或更多受试者出现 DLT 将表明已超过药物耐受量，并且无论影像学发现如何，都将终止进一步的剂量递增。
- DC 可能会建议下一个剂量水平比之前的剂量降低（与患者的第一个剂量水平相关）。
在所有患者中，淀粉样蛋白 PET 成像将作为对照。 符合条件的患者将在纳入本研究之前的 12 个月内获得记录在案的阳性淀粉样蛋白 PET 扫描，并能够向成像核心实验室提供 PET 扫描的原始 DICOM 图像。
患者招募将以交错方式进行。 哨兵和后续患者注射 ADx-001 的时间间隔至少为 14 天。 在开始下一个更高剂量水平之前，必须对一个剂量水平的所有 3 名患者（或 6 名患者，如果已观察到 1 个 DLT）进行至少 7 天的安全随访。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Berlin、德国、13353
- CRS Clinical Research Services Berlin GMBH
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Munich、德国、81377
- LMU Klinikum
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
对于健康的志愿者
- 50-75岁（含）
- 有生育能力的妇女必须进行阴性血清妊娠试验，并同意在研究开始前和完成给药后 3 个月内使用高效避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；参加本方案的男性必须同意在研究开始前、研究期间和完成给药后 3 个月内使用充分的避孕措施；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
- 在任何研究特定测试或程序之前签署知情同意书
- 健康，基于病史、体格检查、心电图 (ECG) 和实验室检查
对于 PET 中有淀粉样斑块的患者：
- 59-85岁（含）
- 经证实的大脑淀粉样蛋白沉积物（淀粉样蛋白 PET）
- 有生育能力的女性必须具有阴性血清妊娠试验，并同意在进入研究前在研究期间和完成给药后 3 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 参加本方案的男性必须同意在研究开始前和完成给药后 3 个月内使用充分的避孕措施；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
- 愿意并能够提供书面知情同意书
- 由神经学家或精神病学家确定和记录的提供同意的能力。
排除标准：
对于健康的志愿者
- 脂肪代谢紊乱[高脂血症、高脂蛋白血症或高胆固醇血症（总胆固醇>260 mg/dL）]
- 归因于 ADx-001、脂质体、其他钆造影剂或制剂的任何其他成分的任何成分的过敏反应史
病理肝功能：
- 胆红素 > 正常上限，和/或
- AST (SGOT)、ALT (SGPT) 和碱性磷酸酶 > 正常上限
- 计算的肌酐清除率 < 60 mL/min/1.73 m2（CKD-EPI公式）
- 静息心率 <50 或 >90 bpm
- 收缩压 <100 或 >140 mmHg
- 舒张压 <50 或 >90 mmHg
- 临床相关的 ECG 结果，例如 PQ >220 ms、QTc >450 ms、QRS >120 ms、分支束传导阻滞、冠心病的任何体征
- 不愿意或不能遵守本协议中要求的程序
- 目前正在接受任何其他研究药物，或在研究药物的最后 10 个半衰期内接受过研究药物的受试者
- 在纳入后 4 周内检测出 COVID-19 呈阳性
- 任何已知的变态反应、类过敏反应、超敏反应或特异质反应的倾向，例如 对任何药剂（包括但不限于任何过敏原、食物、药物、化学制品或造影剂）的超敏反应临床体征的任何历史
- 从筛选到第一次给药，使用全身或局部活性药物或草药、处方药或非处方药。 只允许使用避孕药，偶尔使用扑热息痛、阿司匹林或布洛芬。
- 第一次研究药物给药前最后 4 周内的任何严重疾病
- 最近5年内是否有任何恶性肿瘤及其病史
- 研究者认为不建议参加研究的任何其他医疗状况
- 体格检查时的任何临床相关发现
- 筛查前 4 周内献血或血浆置换
- 有生育能力的女性：怀孕、妊娠试验阳性或哺乳期
- 人类免疫缺陷病毒抗体 (HIV-1/2 Ab)、乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎病毒抗体 (HCV-Ab) 检测呈阳性
- 经常饮酒相当于每天 >20 克酒精
- 任何药物的尿液筛查呈阳性
- 酒精呼气试验阳性
- 对象被当局或法院的命令拘留
- 与研究地点的密切联系；例如研究者的近亲、受抚养人（例如 研究中心的雇员或学生）或申办者的雇员
- 研究者认为，出于科学原因、依从性原因或受试者安全原因而排除参与的标准
对于 PET 中有淀粉样斑块的患者：
- 脂肪代谢紊乱[高脂血症、高脂蛋白血症或高胆固醇血症（总胆固醇>260 mg/dL）]
- 归因于 ADx-001、脂质体、其他钆造影剂或制剂的任何其他成分的任何成分的过敏反应史
- 在过去 6 个月内有癌症治疗史或目前正在接受癌症治疗的患者
- 筛选前 4 周内进行大手术
- AD 以外的神经学或精神病学诊断的病史或存在（不限于但包括例如中风、创伤性脑损伤、癫痫、占位性病变、多发性硬化症、帕金森病、血管性痴呆、短暂性脑缺血发作、精神分裂症、重度抑郁症、脑肿瘤等），研究者认为可能会限制对研究要求的遵守，或研究者和/或申办者认为会损害方案目标
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或研究者认为会限制对研究要求的依从性或损害方案目标的精神疾病/社交情况和/或赞助商
- 不愿意或不能遵守本协议中要求的程序
- 目前正在接受任何其他研究药物，或在研究药物的最后 10 个半衰期内接受过研究药物的患者
- 无法接受 MRI
- 病理性凝血状态（PT-INR/PTT>1.5倍正常值上限）
病理血液学状态：
- 粒细胞 < 1500 个细胞/mm3，和/或
- 血小板计数 < 150,000 (plt/mm3)，和/或
- 血红蛋白 < 10 克/分升
病理肝功能：
- 胆红素 > 正常上限，和/或
- AST (SGOT)、ALT (SGPT) 和碱性磷酸酶 > 正常上限
- 计算的肌酐清除率 < 60 mL/min/1.73 m2（CKD-EPI公式）
- 不能耐受推荐的预处理
- 在纳入后 4 周内检测出 COVID-19 呈阳性
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：诊断
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：健康志愿者剂量水平 1
0.53 毫升 ADx-001 / 公斤
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单剂量，静脉输注
其他名称：
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实验性的：患者剂量水平 1
0.53 毫升 ADx-001 / 公斤
|
单剂量，静脉输注
其他名称：
|
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实验性的：患者剂量水平 2
1 毫升 ADx-001/千克
|
单剂量，静脉输注
其他名称：
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|
实验性的：患者剂量水平 3
2 毫升 ADx-001/千克
|
单剂量，静脉输注
其他名称：
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实验性的：患者剂量水平 4
4 毫升 ADx-001/千克
|
单剂量，静脉输注
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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根据 CTCAE v5.0 评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
大体时间：第 0-28 天
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第 0-28 天
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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在 ADx-001 增强 MRI 和淀粉样蛋白-PET 中以相同方式识别的大脑区域数量
大体时间：筛选 - 第 4 天
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筛选 - 第 4 天
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不同剂量水平淀粉样蛋白阳性脑区对比增强量
大体时间：筛选 - 第 4 天
|
筛选 - 第 4 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Sophia Stoecklein、LMU Klinikum
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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