残存病変のある患者における最前線の VenObi 併用療法に続く Ven または VenZan 併用療法：高リスク CLL の若年患者向けの MRD テーラード治療 (VIS)

包含基準:

1. 18歳以上65歳以下の患者。
2. iwCLL 2018基準を満たすCLLの診断。
3. 合計 CIRS <6、クレアチニンクリアランス >30 ml/分 [Cockcroft-Gault])、および ECOG パフォーマンスステータス 0-1。
4. 事前治療なし。
5. -変異していないIGHV、および/またはERIC認定検査室によって評価されたTP53変異、および/またはFISH分析によって評価された欠失17pを有する患者。
6. -治療要件のiwCLL 2018基準の少なくとも1つを満たす活動性疾患。

7. -研究中の疾患によるものでない限り、適切な血液学的パラメータ：

   • -絶対好中球数（ANC）≧1.0 x 109 / L 好中球減少症が明らかに研究中の疾患によるものでない限り（研究者の裁量による）
   • 血小板数≧75,000/mm3 - または - 血小板数≧20,000/mm3 である場合、血小板減少症が明らかに研究中の疾患によるものである (研究者の裁量による)
   • -ヘモグロビン≥9.0 g / dL（貧血が明らかにCLLの骨髄関与によるものでない限り）（研究者の裁量による）

8. -次のようなスクリーニング時の検査室基準範囲ごとの適切な腎機能と肝機能：

   • AST/SGOT、ALT/SGPT ≤2.0 x ULN
   • -総ビリルビン≤1.5 x ULN ギルバート症候群に二次的と見なされない限り、その場合、≤3 x ULN
9. Fridericia の式 (QTcF) ≤450 ミリ秒 (ms) に従って補正された QT 間隔。
10. -出産の可能性のある女性の場合、試験治療の7日以内の血清妊娠検査が陰性。
11. 出産の可能性のある女性患者の場合、避妊の非常に効果的な形態（すなわち、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低く[年間1％未満]になるもの）を使用するか、禁欲を維持することに同意する（異性間性交を控える） ) 治療期間中、ザヌブルチニブの最終投与から 90 日間、ベネトクラクスの最終投与から 30 日間、およびオビヌツズマブの最終投与から 18 か月間 (いずれか遅い方) 使用を継続すること。 出産の可能性のある女性パートナーまたは妊娠中の女性パートナーを持つ男性の場合：治療期間中は禁欲（異性間性交を控える）またはコンドームを使用し、ザヌブルチニブまたはベネトクラクスの最終投与後90日間使用を続けることに同意するかつ、オビヌツズマブの最終投与後 18 か月間 (いずれか遅い方)。
12. バイオマーカーを含む研究の目的と必要な手順を理解し、研究に参加する意思があることを示す署名済みのインフォームドコンセント文書。
13. -研究プロトコルの要件を順守する能力と意欲。

除外基準:

1. -重大な同時の、制御されていない病状または器官系の機能障害および検査室の異常または精神疾患。研究者の意見では、被験者の安全性を損なうか、研究結果を過度のリスクにさらすか、または被験者がインフォームドコンセントフォームに署名するのを妨げる可能性があります。
2. -CLLから進行性リンパ腫への既知の活発な組織学的変化（すなわち、リヒターの変化または前リンパ球性白血病）;
3. 中枢神経系の関与が知られています。
4. -3年以内のアクティブな悪性腫瘍または別の悪性腫瘍の全身療法

を除外する：

•治癒目的で外科的に治療された悪性腫瘍で、無作為化前に3年以上存在する既知の活動性疾患がない悪性腫瘍

• -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
• -適切に治療された上皮内子宮頸癌で、疾患の証拠がない

• -外科的/適切に治療された低悪性度、早期の限局性前立腺癌で、疾患の証拠がない

  5.併存疾患：

• コントロール不良の自己免疫性溶血性貧血または血小板減少症
• 治験責任医師の意見では治験療法の実施を妨げる制御不能な疾患
• -治験薬の初回投与前180日以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴。
• -重度の出血性疾患の病歴または血小板減少症による輸血またはその他の医療介入を必要とする自然出血の病歴または凝固タンパク質の欠乏または機能異常による遺伝的または後天的な出血性疾患。

• 次のように定義される重大な心血管疾患の病歴：

  1. -NYHA機能分類によるニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスII以上のうっ血性心不全。
  2. -登録6か月の不安定狭心症または心筋梗塞。
  3. 重篤な心不整脈または臨床的に重大な心電図異常：補正QT波（QTcF）> 480ミリ秒（フリデリシア式に基づく）または2度房室ブロックII型、3度房室ブロックを含むその他の心電図異常。 ペースメーカーを持っている参加者は、心電図の異常またはQTcを計算できないにもかかわらず、研究に参加できます。
• -既知の活動的な細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫、またはその他の感染症（爪床の真菌感染症を除く） 研究登録時、またはIV抗生物質による治療または入院を必要とする主要な感染症のエピソード（抗生物質のコースの完了に関連する） ) サイクル 1、1 日目の 4 週間前まで
• -過去5年以内の結核の病歴、または最近の結核への曝露が6か月以下。
• -進行性多巣性白質脳症（PML）の病歴

• -HIV感染または活動性B型肝炎（慢性または急性）またはC型肝炎感染の病歴 1.潜在的または以前のHBV感染（陽性の全B型肝炎コア抗体[HBcAb]および陰性HBsAgとして定義される）の患者 HBV DNAが検出できない場合は含まれる場合があります. これらの患者は、指示に従って適切な抗ウイルス予防を行い、毎月の DNA 検査を受ける意思がある必要があります。

  2. C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAがポリメラーゼ連鎖反応（PCR）で陰性の場合にのみ適格です。

• 不十分な腎機能: CrCl < 30 mL/分。
• -ウイルス性または他の肝炎、現在のアルコール乱用、または肝硬変を含む肝疾患の臨床的に重要な病歴。
• -ヒト化またはマウスモノクローナル抗体に対する重度のアレルギーまたはアナフィラキシー反応の病歴、またはマウス製品に対する既知の感受性またはアレルギー
• -治療計画の構成要素のいずれかに対する既知の不耐性または過敏症
• -研究治療の開始前28日以内の生ウイルスワクチンの受領、または研究治療中の任意の時点での生ウイルスワクチンの必要性。
• -研究の4週間以内の以前の主要な外科的処置、または研究の過程で主要な外科的処置が必要になると予想される
• -経口吸収に影響を与える既知の状態またはその他の臨床的状況。
• -研究のコンプライアンスを妨げる精神疾患/社会的状況。

• 大量の錠剤を飲み込めない。

  6.併用薬と薬物相互作用：

• 治療前7日以内に以下の薬剤による治療を受けている患者：

フルコナゾール、ケトコナゾール、クラリスロマイシンなどの強力な CYP3A 阻害剤 リファンピン、カルバマゼピンなどの強力な CYP3A 誘導剤、および CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 の強力な阻害剤または誘導剤。 CYP3A の中程度の阻害剤または誘導剤にも同じことが適用される ワルファリン、マルクマール、またはフェンプロクモンが必要 (ワルファリンまたはフェンプロクモンの曝露を潜在的に増加させる可能性のある薬物間相互作用のため)

•非悪性適応症に対する以前の抗CD20モノクローナル抗体療法

7. 現在妊娠中または授乳中の女性。

8.治験責任医師の許可がない限り、別の治験治療研究への参加。