Etulinjan VenObi-yhdistelmä, jota seuraa Ven- tai VenZan-yhdistelmä potilailla, joilla on jäännössairaus: MRD-räätälöity hoito nuorille potilaille, joilla on korkea riski CLL (VIS)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Yli 18-vuotiaat ja 65-vuotiaat tai sitä nuoremmat potilaat.
2. iwCLL 2018 -kriteerit täyttävä CLL-diagnoosi.
3. Kokonais-CIRS <6, kreatiniinipuhdistuma >30 ml/min [Cockcroft-Gault]) ja ECOG-suorituskykytila ​​0-1.
4. Ei aikaisempaa hoitoa.
5. Potilaat, joilla on mutatoimaton IGHV- ja/tai TP53-mutaatio, jonka ERIC-sertifioitu laboratorio on arvioinut ja/tai deleetio 17p on arvioitu FISH-analyysillä.
6. Aktiivinen sairaus, joka täyttää vähintään yhden hoitovaatimuksen iwCLL 2018 -kriteeristä.

7. Riittävät hematologiset parametrit, elleivät ne johdu tutkittavasta sairaudesta:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l, ellei neutropenia johdu selvästi tutkittavasta sairaudesta (tutkijan harkinnan mukaan)
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 75 000/mm3 - TAI - Trombosyyttien määrä ≥ 20 000/mm3, jos trombosytopenia johtuu selvästi tutkittavasta sairaudesta (tutkijan harkinnan mukaan)
   • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl, ellei anemia johdu selvästi CLL:n aiheuttamasta luuytimen osallisuudesta (tutkijan harkinnan mukaan)

8. Riittävä munuaisten ja maksan toiminta laboratorion viitealuetta kohti seulonnassa seuraavasti:

   • AST/SGOT, ALT/SGPT ≤2,0 x ULN
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, ellei sen katsota olevan toissijainen Gilbertin oireyhtymälle, jolloin ≤ 3 x ULN
9. QT-aika korjattu Friderician kaavan mukaan (QTcF) ≤450 millisekuntia (ms).
10. Hedelmällisessä iässä oleville naisille negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä tutkimushoidosta.
11. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden tulee suostua käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymuotoja (eli sellaista, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin [<1 % vuodessa], kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein) tai pysyä pidättäytymisestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää). ) hoitojakson aikana ja jatkaa sen käyttöä 90 päivää viimeisen zanubrutinibi-annoksen jälkeen JA 30 päivää viimeisen venetoklax-annoksen jälkeen JA 18 kuukauden ajan viimeisen obinututsumabi-annoksen jälkeen (kumpi päivämäärä on myöhempi). Miehille, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen kumppani tai raskaana oleva naispuoliso: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään kondomia hoitojakson aikana ja jatkamaan sen käyttöä 90 päivän ajan viimeisen zanubrutinibi- tai venetoklax-annoksen jälkeen JA 18 kuukauden ajan viimeisen obinututsumabiannoksen jälkeen (kumpi päivämäärä on myöhempi).
12. Allekirjoitettu tietoinen suostumusasiakirja, joka osoittaa, että he ymmärtävät tutkimuksen tarkoituksen ja siinä vaadittavat menettelyt, mukaan lukien biomarkkerit, ja ovat halukkaita osallistumaan tutkimukseen.
13. Kyky ja halu noudattaa tutkimusprotokollan vaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa merkittävä samanaikainen, hallitsematon sairaus tai elinjärjestelmän toimintahäiriö ja laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan näkemyksen mukaan vaarantaa tutkittavan turvallisuuden tai asettaa tutkimustulokset kohtuuttoman riskin tai estää tutkittavaa allekirjoittamasta tietoisen suostumuslomakkeen.
2. Tunnettu aktiivinen histologinen transformaatio CLL:stä aggressiiviseksi lymfoomaksi (eli Richterin transformaatio tai pro-lymfosyyttinen leukemia);
3. tunnettu keskushermoston osallisuus.
4. Aktiivinen maligniteetti tai systeeminen hoito toisen pahanlaatuisen kasvaimen hoitoon 3 vuoden sisällä

Paitsi:

• Pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella ja joilla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 3 vuoden ajan ennen satunnaistamista

• Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
• Riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman merkkejä taudista

• Kirurgisesti/asianmukaisesti hoidettu matala-asteinen, varhaisessa vaiheessa paikallinen eturauhassyöpä ilman merkkejä sairaudesta

  5. Samanaikaiset sairaudet:

• Hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai trombosytopenia
• Mikä tahansa hallitsematon sairaus, joka tutkijan mielestä estäisi tutkimusterapian antamisen
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 180 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Aiemmin ollut vaikea verenvuotohäiriö tai spontaani verenvuoto, joka vaatii verensiirtoa tai muuta lääketieteellistä toimenpidettä trombosytopenian vuoksi tai perinnöllisiä tai hankittuja verenvuotohäiriöitä, jotka johtuvat minkä tahansa hyytymisproteiinin puutteesta tai toiminnallisesta poikkeavuudesta.

• Merkittävän sydän- ja verisuonitautien historia, joka määritellään seuraavasti:

  1. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II NYHA-toiminnallisen luokituksen mukaan.
  2. Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden rekisteröinnin jälkeen.
  3. Vakava sydämen rytmihäiriö tai kliinisesti merkittävä EKG-poikkeama: korjattu QT-aalto (QTcF) > 480 ms Friderician kaavan perusteella tai muut EKG-poikkeavuudet, mukaan lukien toisen asteen eteiskammiokatkos tyyppi II, kolmannen asteen atrioventrikulaarinen katkos. Osallistujat, joilla on sydämentahdistin, saavat osallistua tutkimukseen huolimatta EKG:n poikkeavuuksista tai kyvyttömyydestä laskea QTc-aikaa.
• Tunnettu aktiivinen bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri-, lois- tai muu infektio (paitsi kynsien sieni-infektiot) tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä tai mikä tahansa merkittävä infektiojakso, joka vaatii IV-antibioottihoitoa tai sairaalahoitoa (liittyy antibioottikuurin loppuunsaattamiseen). ) 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1
• Tuberkuloosi viimeisten viiden vuoden aikana tai äskettäinen altistuminen tuberkuloosille enintään kuusi kuukautta.
• Aiempi etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)

• HIV-infektio tai aktiivinen hepatiitti B (krooninen tai akuutti) tai hepatiitti C -infektio 1. Potilaat, joilla on piilevä tai aiempi HBV-infektio (määritelty positiiviseksi hepatiitti B:n ydinvasta-aineeksi [HBcAb] ja negatiiviseksi HBsAg:ksi), voidaan ottaa mukaan, jos HBV DNA:ta ei voida havaita. . Näiden potilaiden on oltava valmiita ottamaan asianmukaista antiviraalista estohoitoa ohjeiden mukaisesti ja menemään kuukausittain DNA-testaukseen.

  2. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.

• Riittämätön munuaisten toiminta: CrCl < 30 ml/min.
• Kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien virus- tai muu hepatiitti, nykyinen alkoholin väärinkäyttö tai kirroosi.
• Aiemmin vakavia allergisia tai anafylaktisia reaktioita humanisoiduille tai hiiren monoklonaalisille vasta-aineille tai tunnettu herkkyys tai allergia hiiren tuotteille
• Tunnettu intoleranssi tai yliherkkyys jollekin hoito-ohjelman aineosalle
• Elävien virusrokotteiden vastaanottaminen 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai elävien virusrokotteiden tarve milloin tahansa tutkimushoidon aikana.
• Aikaisempi suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä tutkimuksesta tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana
• Tunnettu tila tai muu kliininen tilanne, joka voi vaikuttaa oraaliseen imeytymiseen.
• Psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka häiritsevät opiskelua.

• Kyvyttömyys niellä suurta määrää tabletteja.

  6. Samanaikaiset lääkkeet ja lääkkeiden yhteisvaikutukset:

• Potilaat, jotka saavat hoitoa seuraavilla aineilla 7 päivän aikana ennen hoitoa:

Vahvat CYP3A:n estäjät, kuten flukonatsoli, ketokonatsoli ja klaritromysiini Vahvat CYP3A:n indusoijat, kuten rifampiini, karbamatsepiini ja voimakkaat CYP2C8:n, CYP2C9:n ja CYP2C19:n estäjät tai indusoijat. Sama koskee kohtalaisia ​​CYP3A:n estäjiä tai indusoijia. Vaatii varfariinia, markumaaria tai fenprokumonia (mahdollisista lääkkeiden välisistä yhteisvaikutuksista, jotka voivat mahdollisesti lisätä varfariinin tai fenprokumonin altistumista)

• Aiempi anti-CD20 monoklonaalinen vasta-ainehoito ei-pahanlaatuisen indikaation vuoksi

7. Naiset, jotka ovat tällä hetkellä raskaana tai imettävät.

8. Osallistuminen erilliseen terapeuttiseen tutkimustutkimukseen, ellei tutkija ole antanut siihen lupaa.