Комбинация веноби первой линии с последующей комбинацией вен или вензана у пациентов с остаточным заболеванием: лечение MRD, адаптированное для молодых пациентов с ХЛЛ высокого риска (VIS)

Критерии включения:

1. Пациенты старше 18 лет и 65 лет и младше.
2. Диагноз ХЛЛ, соответствующий критериям iwCLL 2018.
3. Общий CIRS <6, клиренс креатинина > 30 мл/мин [Cockcroft-Gault]) и статус ECOG 0-1.
4. Без предварительного лечения.
5. Пациенты с немутированным IGHV и/или мутацией TP53, оцененной лабораторией, сертифицированной ERIC, и/или делецией 17p, оцененной с помощью анализа FISH.
6. Активное заболевание, отвечающее хотя бы одному из критериев iwCLL 2018 для лечения.

7. Адекватные гематологические параметры, если только они не связаны с исследуемым заболеванием:

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,0 ​​x 109/л, если нейтропения явно не связана с исследуемым заболеванием (по усмотрению исследователя)
   • Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3 - ИЛИ - Количество тромбоцитов ≥ 20 000/мм3, если тромбоцитопения явно связана с исследуемым заболеванием (по усмотрению исследователя)
   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл, если анемия явно не связана с поражением костного мозга ХЛЛ (по усмотрению исследователя)

8. Адекватная функция почек и печени в соответствии с лабораторными нормами при скрининге:

   • АСТ/SGOT, АЛТ/SGPT ≤2,0 x ULN
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН, если он не считается вторичным по отношению к синдрому Жильбера, в этом случае ≤3 x ВГН
9. Интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) ≤450 миллисекунд (мс).
10. Для женщин детородного возраста отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после начала лечения.
11. Для женщин-пациентов детородного возраста согласие использовать высокоэффективную(ые) форму(ы) контрацепции (т. е. такую, которая приводит к низкой частоте неудач [<1% в год] при постоянном и правильном использовании) или воздержание (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) ) в течение периода лечения и продолжать его применение в течение 90 дней после последней дозы занубрутиниба И 30 дней после последней дозы венетоклакса И в течение 18 месяцев после последней дозы обинутузумаба (в зависимости от того, какая дата наступит позднее). Для мужчин с партнершей детородного возраста или беременной женщиной: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив в период лечения и продолжать его использование в течение 90 дней после последней дозы занубрутиниба или венетоклакса. И в течение 18 месяцев после последней дозы обинутузумаба (в зависимости от того, какая дата наступит позднее).
12. Подписанный документ об информированном согласии, подтверждающий, что они понимают цель и процедуры, необходимые для исследования, включая биомаркеры, и готовы участвовать в исследовании.
13. Способность и готовность соблюдать требования протокола исследования.

Критерий исключения:

1. Любое серьезное сопутствующее, неконтролируемое заболевание или дисфункция системы органов и лабораторные отклонения или психическое заболевание, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или подвергнуть результаты исследования неоправданному риску или помешать субъекту подписать форму информированного согласия.
2. Известная активная гистологическая трансформация ХЛЛ в агрессивную лимфому (например, трансформация Рихтера или пролимфоцитарный лейкоз);
3. известное поражение центральной нервной системы.
4. Активное злокачественное новообразование или системная терапия другого злокачественного новообразования в течение 3 лет

Кроме:

• Злокачественные новообразования, пролеченные хирургическим путем с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥ 3 лет до рандомизации.

• Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
• Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания

• Хирургически/адекватно леченный низкодифференцированный локализованный рак предстательной железы на ранней стадии без признаков заболевания

  5. Сопутствующие заболевания:

• Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения
• Любое неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, исключает назначение исследуемой терапии.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 180 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Тяжелые нарушения свертываемости крови в анамнезе или спонтанные кровотечения в анамнезе, требующие переливания крови или другого медицинского вмешательства из-за тромбоцитопении или наследственных или приобретенных нарушений свертываемости крови из-за дефицита или функциональной аномалии каких-либо белков свертывания крови.

• История значительных сердечно-сосудистых заболеваний, определяемых как:

  1. Застойная сердечная недостаточность выше, чем класс II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) согласно функциональной классификации NYHA.
  2. Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда с 6 месяцев зачисления.
  3. Серьезная сердечная аритмия или клинически значимая аномалия ЭКГ: корригированный зубец QT (QTcF) > 480 мс на основании формулы Фридериции или другие аномалии ЭКГ, включая атриовентрикулярную блокаду II степени II, атриовентрикулярную блокаду III степени. Участники с кардиостимулятором будут допущены к исследованию, несмотря на нарушения ЭКГ или невозможность рассчитать интервал QTc.
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) при включении в исследование или любой серьезный эпизод инфекции, требующий внутривенного лечения антибиотиками или госпитализации (связанный с завершением курса антибиотиков) ) в течение 4 недель до цикла 1, день 1
• История туберкулеза в течение последних пяти лет или недавний контакт с туберкулезом, равный или менее 6 месяцев.
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) в анамнезе

• ВИЧ-инфекция в анамнезе или активный гепатит В (хронический или острый) или гепатит С. 1. Пациенты со скрытой или предшествующей инфекцией ВГВ (определяемой как положительный результат на общие ядерные антитела к гепатиту В [HBcAb] и отрицательный результат на HBsAg) могут быть включены, если ДНК ВГВ не определяется. . Эти пациенты должны быть готовы пройти соответствующую противовирусную профилактику по показаниям и ежемесячно проходить анализ ДНК.

  2. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.

• Неадекватная функция почек: CrCl < 30 мл/мин.
• Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз печени.
• История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на гуманизированные или мышиные моноклональные антитела или известная чувствительность или аллергия на мышиные продукты
• Известная непереносимость или гиперчувствительность к любому из компонентов терапевтического режима.
• Получение живых вирусных вакцин в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или потребность в живых вирусных вакцинах в любое время во время исследуемого лечения.
• Предшествующая серьезная хирургическая процедура в течение 4 недель исследования или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.
• Известное состояние или другая клиническая ситуация, которая может повлиять на пероральное всасывание.
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут помешать выполнению исследования.

• Невозможность проглотить большое количество таблеток.

  6. Сопутствующие препараты и лекарственные взаимодействия:

• Пациенты, получающие лечение следующими препаратами в течение 7 дней до лечения:

Сильные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол, кетоконазол и кларитромицин Сильные индукторы CYP3A, такие как рифампицин, карбамазепин и сильные ингибиторы или индукторы CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19. То же самое относится к умеренным ингибиторам или индукторам CYP3A. Требуются варфарин, маркумар или фенпрокумон (из-за потенциального лекарственного взаимодействия, которое потенциально может увеличить экспозицию варфарина или фенпрокумона)

• Предшествующая терапия моноклональными антителами против CD20 по незлокачественным показаниям.

7. Женщины, которые в настоящее время беременны или кормят грудью.

8. Участие в отдельном исследовательском терапевтическом исследовании, если оно не разрешено исследователем.