Combinação VenObi de linha de frente seguida por combinação Ven ou VenZan em pacientes com doença residual: um tratamento personalizado para MRD para pacientes jovens com LLC de alto risco (VIS)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com mais de 18 anos e 65 anos ou menos.
2. Diagnóstico de LLC que atende aos critérios iwCLL 2018.
3. CIRS total <6, depuração de creatinina >30 ml/min [Cockcroft-Gault]) e status de desempenho ECOG de 0-1.
4. Sem tratamento prévio.
5. Pacientes com IGHV não mutado e, ou mutação TP53 avaliada por um laboratório certificado ERIC, e, ou deleção 17p avaliada por análise FISH.
6. Doença ativa atendendo a pelo menos 1 dos critérios iwCLL 2018 para necessidade de tratamento.

7. Parâmetros hematológicos adequados, a menos que devido à doença em estudo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L, a menos que a neutropenia seja claramente devida à doença em estudo (a critério do investigador)
   • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3 - OU - Contagem de plaquetas ≥ 20.000/mm3 se a trombocitopenia for claramente devida à doença em estudo (a critério do investigador)
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL, a menos que a anemia seja claramente devida ao envolvimento medular da LLC (a critério do investigador)

8. Função renal e hepática adequadas, por faixa de referência laboratorial na triagem, como segue:

   • AST/SGOT, ALT/SGPT ≤2,0 x LSN
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN, a menos que seja considerada secundária à síndrome de Gilbert, caso em que ≤3 x LSN
9. Intervalo QT corrigido de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) ≤450 milissegundos (ms).
10. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após o tratamento do estudo.
11. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, concordância em usar formas altamente eficazes de contracepção (ou seja, uma que resulta em uma baixa taxa de falha [<1% ao ano] quando usada de forma consistente e correta) ou permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ) durante o período de tratamento e continuar seu uso por 90 dias após a última dose de zanubrutinibe E 30 dias após a última dose de venetoclax E por 18 meses após a última dose de obinutuzumabe (a data que for posterior). Para homens com parceira em idade fértil ou parceira grávida: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo durante o período de tratamento e continuar seu uso por 90 dias após a última dose de zanubrutinibe ou venetoclax E por 18 meses após a última dose de obinutuzumabe (a data que for posterior).
12. Um documento de consentimento informado assinado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo.
13. Capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo.

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição médica concomitante e descontrolada significativa ou disfunção do sistema orgânico e anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido ou impedir que o sujeito assine o formulário de consentimento informado.
2. Transformação histológica ativa conhecida de LLC para um linfoma agressivo (isto é, transformação de Richter ou leucemia pró-linfocítica);
3. envolvimento conhecido do sistema nervoso central.
4. Malignidade ativa ou terapia sistêmica para outra malignidade dentro de 3 anos

Exceto:

• Malignidades tratadas cirurgicamente com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por ≥ 3 anos antes da randomização

• Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
• Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença

• Câncer de próstata localizado de baixo grau, tratado cirurgicamente/adequadamente, em estágio inicial, sem evidência de doença

  5. Comorbidades:

• Anemia hemolítica autoimune não controlada ou trombocitopenia
• Qualquer doença não controlada que, na opinião do investigador, impeça a administração da terapia do estudo
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 180 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Histórico de distúrbio hemorrágico grave ou histórico de sangramento espontâneo que requer transfusão de sangue ou outra intervenção médica devido a trombocitopenia ou distúrbios hemorrágicos hereditários ou adquiridos devido à deficiência ou anormalidade funcional de qualquer proteína de coagulação.

• História de doença cardiovascular significativa, definida como:

  1. Insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II da New York Heart Association (NYHA) de acordo com a classificação funcional da NYHA.
  2. Angina instável ou infarto do miocárdio com 6 meses de inscrição.
  3. Arritmia cardíaca grave ou anormalidade eletrocardiográfica clinicamente significativa: onda QT corrigida (QTcF) > 480 ms com base na fórmula de Fridericia ou outras anormalidades eletrocardiográficas, incluindo bloqueio atrioventricular de segundo grau tipo II, bloqueio atrioventricular de terceiro grau. Os participantes que possuem marca-passo poderão participar do estudo, apesar das anormalidades do ECG ou da incapacidade de calcular o QTc.
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) no início do estudo, ou qualquer episódio importante de infecção que requeira tratamento com antibióticos IV ou hospitalização (relacionado à conclusão do curso de antibióticos ) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1
• História de tuberculose nos últimos cinco anos ou exposição recente à tuberculose igual ou inferior a 6 meses.
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)

• História de infecção por HIV ou hepatite B ativa (crônica ou aguda) ou infecção por hepatite C 1. Pacientes com infecção por HBV oculta ou prévia (definida como anticorpo nuclear total positivo para hepatite B [HBcAb] e HBsAg negativo) podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável . Esses pacientes devem estar dispostos a tomar a profilaxia antiviral apropriada, conforme indicado, e fazer testes mensais de DNA.

  2. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV.

• Função renal inadequada: CrCl < 30 mL/min.
• História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose.
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos ou sensibilidade conhecida ou alergia a produtos murinos
• Intolerância ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do regime terapêutico
• Recebimento de vacinas de vírus vivo dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou necessidade de vacinas de vírus vivo a qualquer momento durante o tratamento do estudo.
• Procedimento cirúrgico de grande porte anterior dentro de 4 semanas do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico de grande porte durante o curso do estudo
• Condição conhecida ou outra situação clínica que possa afetar a absorção oral.
• Doença psiquiátrica/situações sociais que possam interferir na adesão ao estudo.

• Incapacidade de engolir um grande número de comprimidos.

  6. Medicamentos concomitantes e interações medicamentosas:

• Pacientes que estão em tratamento com os seguintes agentes nos 7 dias anteriores ao tratamento:

Inibidores fortes do CYP3A, como fluconazol, cetoconazol e claritromicina Indutores fortes do CYP3A, como rifampicina, carbamazepina e fortes inibidores ou indutores do CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. O mesmo se aplica a inibidores moderados ou indutores de CYP3A Requer varfarina, marcumar ou femprocumon (devido a potenciais interações medicamentosas que podem potencialmente aumentar a exposição de varfarina ou fenprocumon)

• Terapia anterior com anticorpo monoclonal anti-CD20 para indicação não maligna

7. Mulheres que estão grávidas ou amamentando.

8. Participação em um estudo terapêutico experimental separado, a menos que autorizado pelo investigador.