Frontlinje VenObi-kombinasjon etterfulgt av Ven- eller VenZan-kombinasjon hos pasienter med gjenværende sykdom: en MRD-tilpasset behandling for unge pasienter med høyrisiko-KLL (VIS)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter eldre enn 18 år og 65 år eller yngre.
2. Diagnose av CLL som oppfyller iwCLL 2018-kriteriene.
3. Total CIRS <6, kreatininclearance >30 ml/min [Cockcroft-Gault]) og ECOG-ytelsesstatus på 0-1.
4. Ingen tidligere behandling.
5. Pasienter med umutert IGHV, og eller TP53-mutasjon vurdert av et ERIC-sertifisert laboratorium, og eller delesjon 17p vurdert ved FISH-analyse.
6. Aktiv sykdom som oppfyller minst 1 av iwCLL 2018-kriteriene for behandlingskrav.

7. Tilstrekkelige hematologiske parametere med mindre det skyldes sykdom som studeres:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L med mindre nøytropeni tydeligvis skyldes sykdom som studeres (per etterforskers skjønn)
   • Blodplateantall ≥ 75 000/mm3 - ELLER - Blodplateantall ≥ 20 000/mm3 hvis trombocytopeni tydeligvis skyldes sykdom som studeres (etter etterforskers skjønn)
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL med mindre anemi tydeligvis skyldes marginvolvering av KLL (per etterforskers skjønn)

8. Tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon, per laboratoriereferanseområde ved screening som følger:

   • AST/SGOT, ALT/SGPT ≤2,0 x ULN
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN med mindre det anses som sekundært til Gilberts syndrom, i så fall ≤3 x ULN
9. QT-intervall korrigert i henhold til Fridericias formel (QTcF) ≤450 millisekunder (ms).
10. For kvinner i fertil alder, en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter studiebehandling.
11. For kvinnelige pasienter i fertil alder, avtale om å bruke svært effektive former for prevensjon (dvs. en som resulterer i en lav feilrate [<1 % per år] når de brukes konsekvent og riktig) eller forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie ) i løpet av behandlingsperioden og for å fortsette bruken i 90 dager etter den siste dosen av zanubrutinib OG 30 dager etter den siste dosen av venetoclax OG i 18 måneder etter den siste dosen av obinutuzumab (avhengig av hvilken dato som er senere). For menn med en kvinnelig partner i fertil alder eller en gravid kvinnelig partner: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke kondom under behandlingsperioden og fortsette bruken i 90 dager etter siste dose av zanubrutinib eller venetoclax OG i 18 måneder etter siste dose obinutuzumab (avhengig av hvilken dato som er senere).
12. Et signert informert samtykkedokument som indikerer at de forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien, inkludert biomarkører, og er villige til å delta i studien.
13. Evne og vilje til å etterkomme kravene i studieprotokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver betydelig samtidig, ukontrollert medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet og laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom, som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller sette studieresultatene i urimelig risiko eller hindre forsøkspersonen i å signere skjemaet for informert samtykke.
2. Kjent aktiv histologisk transformasjon fra CLL til et aggressivt lymfom (dvs. Richters transformasjon eller pro-lymfocytisk leukemi);
3. kjent involvering av sentralnervesystemet.
4. Aktiv malignitet eller systemisk terapi for annen malignitet innen 3 år

Unntatt:

• Maligniteter kirurgisk behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede i ≥ 3 år før randomisering

• Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
• Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten tegn på sykdom

• Kirurgisk/tilstrekkelig behandlet lavgradig, tidlig stadium lokalisert prostatakreft uten tegn på sykdom

  5. Komorbiditeter:

• Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller trombocytopeni
• Enhver ukontrollert sykdom som etter etterforskerens mening vil utelukke administrering av studieterapi
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 180 dager før første dose av studiemedikamentet.
• Anamnese med alvorlig blødningsforstyrrelse eller historie med spontan blødning som krever blodoverføring eller annen medisinsk intervensjon på grunn av trombocytopeni eller arvelige eller ervervede blødningsforstyrrelser på grunn av mangel eller funksjonelle abnormiteter av koagulasjonsproteiner.

• Historie med betydelig kardiovaskulær sykdom, definert som:

  1. Kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II i henhold til NYHA funksjonsklassifisering.
  2. Ustabil angina eller hjerteinfarkt med 6 måneders påmelding.
  3. Alvorlig hjertearytmi eller klinisk signifikant EKG-avvik: korrigert QT-bølge (QTcF) > 480 msek basert på Fridericias formel eller andre EKG-avvik, inkludert andregrads atrioventrikulær blokkering type II, tredjegrads atrioventrikulær blokkering. Deltakere som har pacemaker vil få lov til å studere til tross for EKG-avvik eller manglende evne til å beregne QTc.
• Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) ved studieregistrering, eller enhver større infeksjonsepisode som krever behandling med IV-antibiotika eller sykehusinnleggelse (relatert til fullføring av antibiotikakuren ) innen 4 uker før syklus 1, dag 1
• Historie med tuberkulose i løpet av de siste fem årene eller nylig eksponering for tuberkulose lik eller mindre enn 6 måneder.
• Historie med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

• Anamnese med HIV-infeksjon eller aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt) eller hepatitt C-infeksjon 1. Pasienter med okkult eller tidligere HBV-infeksjon (definert som positivt totalt hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb] og negativt HBsAg) kan inkluderes hvis HBV-DNA ikke kan påvises . Disse pasientene må være villige til å ta passende antiviral profylakse som angitt og gjennomgå månedlig DNA-testing.

  2. Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.

• Utilstrekkelig nyrefunksjon: CrCl < 30 ml/min.
• Klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert viral eller annen hepatitt, nåværende alkoholmisbruk eller cirrhose.
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på humaniserte eller murine monoklonale antistoffer eller kjent følsomhet eller allergi mot murine produkter
• Kjent intoleranse eller overfølsomhet overfor noen av komponentene i det terapeutiske regimet
• Mottak av levende virusvaksiner innen 28 dager før oppstart av studiebehandling eller behov for levende virusvaksiner når som helst under studiebehandlingen.
• Tidligere større kirurgisk prosedyre innen 4 uker etter studien, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
• Kjent tilstand eller annen klinisk situasjon som vil påvirke oral absorpsjon.
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville forstyrre studieoverholdelse.

• Manglende evne til å svelge et stort antall tabletter.

  6. Samtidig medisinering og legemiddelinteraksjoner:

• Pasienter som er på behandling med følgende midler innen 7 dager før behandling:

Sterke CYP3A-hemmere som flukonazol, ketokonazol og klaritromycin Sterke CYP3A-induktorer som rifampin, karbamazepin og sterke hemmere eller induktorer av CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19. Det samme gjaldt for moderate hemmere eller indusere av CYP3A Krever warfarin, marcumar eller fenprokumon (på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner som potensielt kan øke eksponeringen av warfarin eller fenprokumon)

• Tidligere anti-CD20 monoklonalt antistoffbehandling for ikke-malign indikasjon

7. Kvinner som for øyeblikket er gravide eller ammer.

8. Deltakelse i en separat terapeutisk undersøkelse med mindre autorisert av etterforskeren.