Combinación de primera línea con VenObi seguida de combinación con Ven o VenZan en pacientes con enfermedad residual: un tratamiento personalizado de EMR para pacientes jóvenes con LLC de alto riesgo (VIS)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes mayores de 18 años y 65 años o menos.
2. Diagnóstico de LLC que cumple con los criterios iwCLL 2018.
3. CIRS total <6, aclaramiento de creatinina >30 ml/min [Cockcroft-Gault]) y estado funcional ECOG de 0-1.
4. Sin tratamiento previo.
5. Pacientes con IGHV no mutado o mutación TP53 evaluada por un laboratorio certificado por ERIC o deleción 17p evaluada mediante análisis FISH.
6. Enfermedad activa que cumple al menos 1 de los criterios iwCLL 2018 para el requisito de tratamiento.

7. Parámetros hematológicos adecuados a menos que sea por enfermedad en estudio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​x 109/L a menos que la neutropenia se deba claramente a la enfermedad en estudio (según el criterio del investigador)
   • Recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm3 - O - Recuento de plaquetas ≥ 20 000/mm3 si la trombocitopenia se debe claramente a la enfermedad en estudio (según criterio del investigador)
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL a menos que la anemia se deba claramente a la participación de la médula ósea en la LLC (según el criterio del investigador)

8. Función renal y hepática adecuada, por rango de referencia de laboratorio en la selección de la siguiente manera:

   • AST/SGOT, ALT/SGPT ≤2,0 x LSN
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN a menos que se considere secundario al síndrome de Gilbert, en cuyo caso ≤3 x ULN
9. Intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤450 milisegundos (ms).
10. Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores al tratamiento del estudio.
11. Para las pacientes en edad fértil, el acuerdo de usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, uno que resulte en una baja tasa de fallas [<1% por año] cuando se usa de manera consistente y correcta) o permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales ) durante el período de tratamiento y continuar su uso durante 90 días después de la última dosis de zanubrutinib Y 30 días después de la última dosis de venetoclax Y durante 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab (la fecha que sea posterior). Para hombres con una pareja femenina en edad fértil o una pareja femenina embarazada: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón durante el período de tratamiento y continuar su uso durante 90 días después de la última dosis de zanubrutinib o venetoclax Y durante 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab (la fecha que sea posterior).
12. Un documento de consentimiento informado firmado que indique que entienden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.
13. Capacidad y disposición para cumplir con los requisitos del protocolo de estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición médica no controlada significativa o disfunción del sistema orgánico y anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner los resultados del estudio en riesgo indebido o impedir que el sujeto firme el formulario de consentimiento informado.
2. Transformación histológica activa conocida de CLL a un linfoma agresivo (es decir, transformación de Richter o leucemia prolinfocítica);
3. afectación conocida del sistema nervioso central.
4. Neoplasia maligna activa o terapia sistémica para otra neoplasia maligna dentro de los 3 años

Excepto:

• Neoplasias malignas tratadas quirúrgicamente con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 3 años antes de la aleatorización

• Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
• Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad

• Cáncer de próstata localizado en estadio temprano, de bajo grado, tratado quirúrgicamente/adecuadamente sin evidencia de enfermedad

  5. Comorbilidades:

• Anemia hemolítica autoinmune no controlada o trombocitopenia
• Cualquier enfermedad no controlada que, en opinión del investigador, impediría la administración de la terapia del estudio.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 180 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Historial de trastorno hemorrágico grave o historial de sangrado espontáneo que requirió transfusión de sangre u otra intervención médica debido a trombocitopenia o trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos debido a deficiencia o anomalía funcional de cualquier proteína de la coagulación.

• Antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa, definida como:

  1. Insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA) según la clasificación funcional de la NYHA.
  2. Angina inestable o infarto de miocardio con 6 meses de inscripción.
  3. Arritmia cardíaca grave o anomalía ECG clínicamente significativa: onda QT corregida (QTcF) > 480 ms según la fórmula de Fridericia u otras anomalías ECG, incluido bloqueo auriculoventricular tipo II de segundo grado, bloqueo auriculoventricular de tercer grado. Los participantes que tengan un marcapasos podrán participar en el estudio a pesar de las anomalías del ECG o la incapacidad de calcular el QTc.
• Infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas, parasitarias o de otro tipo activas conocidas (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción en el estudio, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (relacionado con la finalización del ciclo de antibióticos). ) dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1
• Antecedentes de tuberculosis en los últimos cinco años o exposición reciente a la tuberculosis igual o menor a 6 meses.
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

• Antecedentes de infección por VIH o hepatitis B activa (crónica o aguda) o infección por hepatitis C 1. Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] positivos y HBsAg negativo) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable . Estos pacientes deben estar dispuestos a tomar la profilaxis antiviral adecuada según lo indicado y someterse a pruebas de ADN mensuales.

  2. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.

• Función renal inadecuada: CrCl < 30 mL/min.
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluidas hepatitis virales o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos o sensibilidad conocida o alergia a productos murinos
• Intolerancia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del régimen terapéutico.
• Recepción de vacunas de virus vivos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o necesidad de vacunas de virus vivos en cualquier momento durante el tratamiento del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor previo dentro de las 4 semanas del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
• Condición conocida u otra situación clínica que afectaría la absorción oral.
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que interferirían con el cumplimiento del estudio.

• Incapacidad para tragar una gran cantidad de comprimidos.

  6. Medicamentos concomitantes e interacciones medicamentosas:

• Pacientes que están en tratamiento con los siguientes agentes dentro de los 7 días previos al tratamiento:

Inhibidores potentes de CYP3A como fluconazol, ketoconazol y claritromicina Inductores potentes de CYP3A como rifampicina, carbamazepina e inhibidores o inductores potentes de CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19. Lo mismo se aplica a los inhibidores o inductores moderados de CYP3A Requiere warfarina, marcumar o fenprocumon (debido a posibles interacciones farmacológicas que pueden aumentar potencialmente la exposición a warfarina o fenprocumon)

• Terapia previa con anticuerpos monoclonales anti-CD20 para indicaciones no malignas

7. Mujeres que actualmente están embarazadas o amamantando.

8. Participación en un estudio terapéutico de investigación separado a menos que lo autorice el investigador.