Erstlinien-VenObi-Kombination, gefolgt von einer Ven- oder VenZan-Kombination bei Patienten mit Resterkrankung: eine MRD-maßgeschneiderte Behandlung für junge Patienten mit Hochrisiko-CLL (VIS)

Einschlusskriterien:

1. Patienten älter als 18 Jahre und 65 Jahre oder jünger.
2. Diagnose einer CLL, die die Kriterien von iwCLL 2018 erfüllt.
3. Gesamt-CIRS < 6, Kreatinin-Clearance > 30 ml/min [Cockcroft-Gault]) und ECOG-Leistungsstatus von 0-1.
4. Keine Vorbehandlung.
5. Patienten mit nicht mutiertem IGHV und/oder TP53-Mutation, beurteilt durch ein ERIC-zertifiziertes Labor, und/oder Deletion 17p, beurteilt durch FISH-Analyse.
6. Aktive Erkrankung, die mindestens 1 der iwCLL 2018-Kriterien für Behandlungsbedarf erfüllt.

7. Adäquate hämatologische Parameter, sofern nicht aufgrund einer untersuchten Krankheit:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, es sei denn, die Neutropenie ist eindeutig auf die untersuchte Krankheit zurückzuführen (nach Ermessen des Prüfarztes)
   • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 – ODER – Thrombozytenzahl ≥ 20.000/mm3, wenn die Thrombozytopenie eindeutig auf die untersuchte Krankheit zurückzuführen ist (nach Ermessen des Prüfarztes)
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl, es sei denn, die Anämie ist eindeutig auf eine Knochenmarksbeteiligung der CLL zurückzuführen (nach Ermessen des Prüfarztes)

8. Angemessene Nieren- und Leberfunktion, pro Laborreferenzbereich beim Screening wie folgt:

   • AST/SGOT, ALT/SGPT ≤ 2,0 x ULN
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, es wird als Folge des Gilbert-Syndroms betrachtet, in diesem Fall ≤ 3 x ULN
9. QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel (QTcF) ≤450 Millisekunden (ms).
10. Für Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen nach Studienbehandlung.
11. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung zur Anwendung hochwirksamer Formen der Empfängnisverhütung (d. h. solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate [<1 % pro Jahr] führen) oder Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs). ) während der Behandlungsdauer und zur Fortsetzung der Anwendung für 90 Tage nach der letzten Zanubrutinib-Dosis UND 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis UND für 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis (je nachdem, welches Datum später liegt). Für Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren Partnerin: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms während des Behandlungszeitraums und zur Fortsetzung der Verwendung für 90 Tage nach der letzten Zanubrutinib- oder Venetoclax-Dosis UND für 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis (je nachdem, welches Datum später liegt).
12. Eine unterzeichnete Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren, einschließlich Biomarker, verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen.
13. Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Jede signifikante gleichzeitige, unkontrollierte Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems und Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen oder den Probanden daran hindern könnte, die Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
2. Bekannte aktive histologische Transformation von CLL zu einem aggressiven Lymphom (d. h. Richter-Transformation oder pro-lymphatische Leukämie);
3. bekannte Beteiligung des zentralen Nervensystems.
4. Aktive Malignität oder systemische Therapie einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren

Außer:

• Malignome, die mit kurativer Absicht chirurgisch behandelt wurden und bei denen für ≥ 3 Jahre vor der Randomisierung keine bekannte aktive Erkrankung vorhanden war

• Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung

• Operativ/angemessen behandelter niedergradiger lokalisierter Prostatakrebs im Frühstadium ohne Anzeichen einer Erkrankung

  5. Komorbiditäten:

• Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie oder Thrombozytopenie
• Jede unkontrollierte Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung der Studientherapie ausschließen würde
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 180 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Vorgeschichte einer schweren Blutgerinnungsstörung oder Vorgeschichte spontaner Blutungen, die eine Bluttransfusion oder einen anderen medizinischen Eingriff aufgrund von Thrombozytopenie oder angeborener oder erworbener Blutungsstörung aufgrund eines Mangels oder einer funktionellen Anomalie von Gerinnungsproteinen erforderten.

• Vorgeschichte einer signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als:

  1. Herzinsuffizienz höher als Klasse II der New York Heart Association (NYHA) gemäß der funktionalen Klassifikation der NYHA.
  2. Instabile Angina oder Myokardinfarkt mit 6 Monaten Einschreibung.
  3. Schwerwiegende Herzrhythmusstörungen oder klinisch signifikante EKG-Anomalie: Korrigierte QT-Welle (QTcF) > 480 ms basierend auf der Fridericia-Formel oder andere EKG-Anomalien einschließlich atrioventrikulärer Block zweiten Grades Typ II, atrioventrikulärer Block dritten Grades. Teilnehmer, die einen Herzschrittmacher haben, dürfen trotz EKG-Anomalien oder der Unfähigkeit, QTc zu berechnen, an der Studie teilnehmen.
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei der Aufnahme in die Studie oder eine größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotika-Kur). ) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Vorgeschichte von Tuberkulose innerhalb der letzten fünf Jahre oder kürzliche Tuberkulose-Exposition von höchstens 6 Monaten.
• Geschichte der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML)

• HIV-Infektion in der Vorgeschichte oder aktive Hepatitis-B- (chronisch oder akut) oder Hepatitis-C-Infektion 1. Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb] und negatives HBsAg) können aufgenommen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist . Diese Patienten müssen bereit sein, wie angegeben eine geeignete antivirale Prophylaxe einzunehmen und sich monatlich DNA-Tests zu unterziehen.

  2. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.

• Unzureichende Nierenfunktion: CrCl < 30 ml/min.
• Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose.
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper oder bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen murine Produkte
• Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des therapeutischen Schemas
• Erhalt von Lebendvirus-Impfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Notwendigkeit von Lebendvirus-Impfstoffen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studienbehandlung.
• Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Studie oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
• Bekannter Zustand oder eine andere klinische Situation, die die orale Resorption beeinträchtigen würde.
• Psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Studiencompliance beeinträchtigen würden.

• Unfähigkeit, eine große Anzahl von Tabletten zu schlucken.

  6. Begleitmedikationen und Arzneimittelwechselwirkungen:

• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung mit den folgenden Wirkstoffen behandelt werden:

Starke CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol, Ketoconazol und Clarithromycin Starke CYP3A-Induktoren wie Rifampin, Carbamazepin und starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Dasselbe gilt für moderate Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A. Benötigt Warfarin, Marcumar oder Phenprocoumon (aufgrund potenzieller Arzneimittelwechselwirkungen, die möglicherweise die Exposition von Warfarin oder Phenprocoumon erhöhen können).

• Vorherige Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern bei nicht-maligner Indikation

7. Frauen, die derzeit schwanger sind oder stillen.

8. Teilnahme an einer separaten therapeutischen Untersuchungsstudie, sofern nicht vom Prüfarzt genehmigt.