Combinazione VenObi di prima linea seguita dalla combinazione Ven o VenZan in pazienti con malattia residua: un trattamento su misura per MRD per giovani pazienti con LLC ad alto rischio (VIS)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età superiore a 18 anni e 65 anni o meno.
2. Diagnosi di CLL che soddisfa i criteri iwCLL 2018.
3. CIRS totale <6, clearance della creatinina >30 ml/min [Cockcroft-Gault]) e performance status ECOG di 0-1.
4. Nessun trattamento precedente.
5. Pazienti con IGHV non mutato e/o mutazione TP53 valutata da un laboratorio certificato ERIC e/o delezione 17p valutata mediante analisi FISH.
6. Malattia attiva che soddisfa almeno 1 dei criteri iwCLL 2018 per il requisito di trattamento.

7. Parametri ematologici adeguati a meno che non siano dovuti a malattia in studio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L a meno che la neutropenia non sia chiaramente dovuta alla malattia in studio (a discrezione dello sperimentatore)
   • Conta piastrinica ≥ 75.000/mm3 - OPPURE - Conta piastrinica ≥ 20.000/mm3 se la trombocitopenia è chiaramente dovuta alla malattia in studio (a discrezione dello sperimentatore)
   • Emoglobina ≥9,0 g/dL a meno che l'anemia non sia chiaramente dovuta al coinvolgimento midollare della CLL (a discrezione dello sperimentatore)

8. Adeguata funzionalità renale ed epatica, per range di riferimento di laboratorio allo screening come segue:

   • AST/SGOT, ALT/SGPT ≤2,0 x ULN
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN a meno che non sia considerata secondaria alla sindrome di Gilbert, nel qual caso ≤3 x ULN
9. Intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) ≤450 millisecondi (ms).
10. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dal trattamento in studio.
11. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, acconsentire all'uso di una o più forme contraccettive altamente efficaci (vale a dire una che si traduca in un basso tasso di fallimento [<1% all'anno] se usato in modo coerente e corretto) o mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali ) durante il periodo di trattamento e di continuare il suo uso per 90 giorni dopo l'ultima dose di zanubrutinib E 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax E per 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab (qualunque sia la data successiva). Per gli uomini con una partner femminile in età fertile o una partner femminile incinta: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o usare un preservativo durante il periodo di trattamento e a continuare il suo uso per 90 giorni dopo l'ultima dose di zanubrutinib o venetoclax E per 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab (qualunque sia la data successiva).
12. Un documento di consenso informato firmato che indichi che comprendono lo scopo e le procedure richieste per lo studio, compresi i biomarcatori, e sono disposti a partecipare allo studio.
13. Capacità e disponibilità a rispettare i requisiti del protocollo di studio.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi significativa condizione medica concomitante, incontrollata o disfunzione del sistema di organi e anomalie di laboratorio o malattia psichiatrica, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio o impedire al soggetto di firmare il modulo di consenso informato.
2. Trasformazione istologica attiva nota da CLL a linfoma aggressivo (cioè trasformazione di Richter o leucemia pro-linfocitica);
3. noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
4. Tumore maligno attivo o terapia sistemica per un altro tumore maligno entro 3 anni

Tranne:

• Neoplasie trattate chirurgicamente con intento curativo e senza malattia attiva nota presente da ≥ 3 anni prima della randomizzazione

• Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
• Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia

• Carcinoma prostatico localizzato di basso grado, in fase iniziale, trattato chirurgicamente/adeguatamente senza evidenza di malattia

  5. Co-morbidità:

• Anemia emolitica autoimmune incontrollata o trombocitopenia
• Qualsiasi malattia incontrollata che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la somministrazione della terapia in studio
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 180 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Storia di grave disturbo della coagulazione o storia di sanguinamento spontaneo che richieda trasfusioni di sangue o altri interventi medici a causa di trombocitopenia o disturbi della coagulazione ereditari o acquisiti dovuti a carenza o anormalità funzionale di qualsiasi proteina della coagulazione.

• Storia di malattia cardiovascolare significativa, definita come:

  1. Insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA) secondo la classificazione funzionale NYHA.
  2. Angina instabile o infarto del miocardio con 6 mesi di iscrizione.
  3. Aritmia cardiaca grave o anomalie ECG clinicamente significative: onda QT corretta (QTcF) > 480 msec in base alla formula di Fridericia o altre anomalie ECG inclusi blocco atrioventricolare di secondo grado di tipo II, blocco atrioventricolare di terzo grado. I partecipanti che hanno un pacemaker saranno ammessi allo studio nonostante le anomalie dell'ECG o l'incapacità di calcolare il QTc.
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio, o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda il trattamento con antibiotici EV o il ricovero in ospedale (relativo al completamento del ciclo di antibiotici ) entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1
• Storia di tubercolosi negli ultimi cinque anni o recente esposizione alla tubercolosi uguale o inferiore a 6 mesi.
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

• Anamnesi di infezione da HIV o infezione attiva da epatite B (cronica o acuta) o da epatite C 1. I pazienti con infezione da HBV occulta o pregressa (definita come anticorpi core dell'epatite B totale positiva [HBcAb] e HBsAg negativi) possono essere inclusi se l'HBV DNA non è rilevabile . Questi pazienti devono essere disposti ad assumere un'appropriata profilassi antivirale come indicato e sottoporsi mensilmente al test del DNA.

  2. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.

• Funzionalità renale inadeguata: CrCl < 30 mL/min.
• Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi.
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali murini o umanizzati o sensibilità o allergia nota a prodotti murini
• Intolleranza o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del regime terapeutico
• Ricezione di vaccini con virus vivi entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o necessità di vaccini con virus vivi in ​​qualsiasi momento durante il trattamento in studio.
• Precedente intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dallo studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio
• Condizione nota o altra situazione clinica che potrebbe influenzare l'assorbimento orale.
• Malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero interferire con la compliance allo studio.

• Incapacità di deglutire un gran numero di compresse.

  6. Farmaci concomitanti e interazioni farmacologiche:

• Pazienti in trattamento con i seguenti agenti nei 7 giorni precedenti il ​​trattamento:

Forti inibitori del CYP3A come fluconazolo, ketoconazolo e claritromicina Forti induttori del CYP3A come rifampicina, carbamazepina e forti inibitori o induttori del CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. Lo stesso vale per gli inibitori moderati o gli induttori del CYP3A Richiede warfarin, marcumar o fenprocumone (a causa di potenziali interazioni farmaco-farmaco che possono potenzialmente aumentare l'esposizione di warfarin o fenprocumone)

• Precedente terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 per indicazione non maligna

7. Donne che sono attualmente incinte o che allattano.

8. Partecipazione a uno studio terapeutico sperimentale separato, salvo autorizzazione dello sperimentatore.