Kombinace VenObi v první linii následovaná kombinací Ven nebo VenZan u pacientů s reziduálním onemocněním: léčba šitá na míru MRD pro mladé pacienty s vysoce rizikovou CLL (VIS)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti starší 18 let a 65 let nebo méně.
2. Diagnostika CLL splňující kritéria iwCLL 2018.
3. Celkový CIRS <6, clearance kreatininu >30 ml/min [Cockcroft-Gault]) a výkonnostní stav ECOG 0-1.
4. Žádná předchozí léčba.
5. Pacienti s nemutovaným IGHV a nebo mutací TP53 hodnoceni certifikovanou laboratoří ERIC a nebo delecí 17p hodnocenou analýzou FISH.
6. Aktivní onemocnění splňující alespoň jedno z kritérií iwCLL 2018 pro požadavek na léčbu.

7. Adekvátní hematologické parametry, pokud nejsou způsobeny studovaným onemocněním:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l, pokud neutropenie není jednoznačně způsobena studovaným onemocněním (podle uvážení zkoušejícího)
   • Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3 - NEBO - Počet krevních destiček ≥ 20 000/mm3, pokud je trombocytopenie jednoznačně způsobena studovaným onemocněním (podle uvážení zkoušejícího)
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl, pokud anémie není jednoznačně způsobena postižením kostní dřeně CLL (podle uvážení zkoušejícího)

8. Přiměřená funkce ledvin a jater podle laboratorního referenčního rozmezí při screeningu:

   • AST/SGOT, ALT/SGPT ≤2,0 x ULN
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud není považován za sekundární ke Gilbertovu syndromu, v takovém případě ≤ 3 x ULN
9. QT-interval opravený podle Fridericiova vzorce (QTcF) ≤450 milisekund (ms).
10. U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od studijní léčby.
11. U pacientek ve fertilním věku souhlas s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce (tj. takové, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % ročně] při důsledném a správném používání) nebo setrvání v abstinenci (zdržení se heterosexuálního styku) ) během léčebného období a pokračovat v jeho užívání po dobu 90 dnů po poslední dávce zanubrutinibu A 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu A po dobu 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu (podle toho, které datum je pozdější). Pro muže s partnerkou ve fertilním věku nebo těhotnou partnerku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom během léčebného období a pokračovat v jeho používání po dobu 90 dnů po poslední dávce zanubrutinibu nebo venetoclaxu A po dobu 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu (podle toho, které datum je pozdější).
12. Podepsaný dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit.
13. Schopnost a ochota splnit požadavky protokolu studie.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli významný souběžný, nekontrolovaný zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému a laboratorní abnormality nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku nebo zabránit subjektu podepsat formulář informovaného souhlasu.
2. Známá aktivní histologická transformace z CLL na agresivní lymfom (tj. Richterova transformace nebo prolymfocytární leukémie);
3. známé postižení centrálního nervového systému.
4. Aktivní zhoubný nádor nebo systémová léčba jiného zhoubného nádoru do 3 let

Až na:

• Malignity chirurgicky léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění po dobu ≥ 3 let před randomizací

• Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
• Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění

• Chirurgicky/adekvátně léčený lokalizovaný karcinom prostaty nízkého stupně v časném stadiu bez známek onemocnění

  5. Přidružená onemocnění:

• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo trombocytopenie
• Jakékoli nekontrolované onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího bránilo podávání studijní terapie
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 180 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Závažná porucha krvácivosti v anamnéze nebo spontánní krvácení v anamnéze vyžadující krevní transfuzi nebo jiný lékařský zákrok v důsledku trombocytopenie nebo dědičné nebo získané krvácivé poruchy v důsledku nedostatku nebo funkční abnormality jakýchkoli koagulačních proteinů.

• Anamnéza významného kardiovaskulárního onemocnění, definovaného jako:

  1. Městnavé srdeční selhání vyšší než New York Heart Association (NYHA) třída II podle funkční klasifikace NYHA.
  2. Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu s 6měsíčním zařazením.
  3. Závažná srdeční arytmie nebo klinicky významná abnormalita EKG: korigovaná vlna QT (QTcF) > 480 ms na základě Fridericiova vzorce nebo jiné abnormality EKG včetně atrioventrikulární blokády druhého stupně typu II, atrioventrikulární blokády třetího stupně. Účastníkům, kteří mají kardiostimulátor, bude povolena studie navzdory abnormalitám EKG nebo nemožnosti vypočítat QTc.
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zápisu do studie nebo jakákoli větší epizoda infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo hospitalizaci (v souvislosti s dokončením léčby antibiotiky ) do 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1
• Anamnéza tuberkulózy během posledních pěti let nebo nedávná expozice tuberkulóze 6 měsíců nebo méně.
• Historie progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

• Infekce HIV nebo aktivní hepatitida B (chronická nebo akutní) nebo infekce hepatitidy C v anamnéze 1. Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako pozitivní celková protilátka proti hepatitidě B [HBcAb] a negativní HBsAg) mohou být zahrnuti, pokud není HBV DNA detekovatelná . Tito pacienti musí být ochotni užívat vhodnou antivirovou profylaxi, jak je indikováno, a podrobit se měsíčnímu testování DNA.

  2. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.

• Nedostatečná funkce ledvin: CrCl < 30 ml/min.
• Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy.
• Anamnéza závažných alergických nebo anafylaktických reakcí na humanizované nebo myší monoklonální protilátky nebo známá citlivost nebo alergie na myší produkty
• Známá intolerance nebo přecitlivělost na kteroukoli složku terapeutického režimu
• Příjem vakcín proti živému viru během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo před potřebou vakcín proti živému viru kdykoli během studijní léčby.
• Předchozí velký chirurgický zákrok během 4 týdnů studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
• Známý stav nebo jiná klinická situace, která by ovlivnila perorální absorpci.
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by narušovaly dodržování studie.

• Neschopnost spolknout velké množství tablet.

  6. Souběžně podávané léky a lékové interakce:

• Pacienti, kteří jsou během 7 dnů před léčbou léčeni následujícími přípravky:

Silné inhibitory CYP3A, jako je flukonazol, ketokonazol a klarithromycin Silné induktory CYP3A, jako je rifampin, karbamazepin a silné inhibitory nebo induktory CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19. Totéž platí pro středně silné inhibitory nebo induktory CYP3A Vyžaduje warfarin, marcumar nebo fenprokumon (kvůli potenciálním lékovým interakcím, které mohou potenciálně zvýšit expozici warfarinu nebo fenprokumonu)

• Předchozí léčba monoklonálními protilátkami anti-CD20 pro nemaligní indikaci

7. Ženy, které jsou v současné době těhotné nebo kojící.

8. Účast na samostatné výzkumné terapeutické studii, pokud to nepovolí zkoušející.