Frontline VenObi-kombination efterfulgt af Ven- eller VenZan-kombination hos patienter med resterende sygdom: en MRD-skræddersyet behandling til unge patienter med højrisiko-CLL (VIS)

Inklusionskriterier:

1. Patienter ældre end 18 år og 65 år eller derunder.
2. Diagnose af CLL, der opfylder iwCLL 2018-kriterierne.
3. Total CIRS <6, kreatininclearance >30 ml/min [Cockcroft-Gault]) og ECOG-ydelsesstatus på 0-1.
4. Ingen forudgående behandling.
5. Patienter med umuteret IGHV, og eller TP53 mutation vurderet af et ERIC certificeret laboratorium, og eller deletion 17p vurderet ved FISH analyse.
6. Aktiv sygdom, der opfylder mindst 1 af iwCLL 2018-kriterierne for behandlingskrav.

7. Tilstrækkelige hæmatologiske parametre, medmindre det skyldes sygdom under undersøgelse:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L, medmindre neutropeni tydeligvis skyldes sygdom, der undersøges (efter investigators skøn)
   • Trombocyttal ≥ 75.000/mm3 - ELLER - Trombocyttal ≥ 20.000/mm3, hvis trombocytopeni tydeligvis skyldes sygdom, der er under undersøgelse (efter investigators skøn)
   • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL, medmindre anæmi tydeligvis skyldes marvsinvolvering af CLL (efter investigators skøn)

8. Tilstrækkelig nyre- og leverfunktion pr. laboratoriereferenceområde ved screening som følger:

   • AST/SGOT, ALT/SGPT ≤2,0 x ULN
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, medmindre det anses for sekundært til Gilberts syndrom, i hvilket tilfælde ≤3 x ULN
9. QT-interval korrigeret i henhold til Fridericias formel (QTcF) ≤450 millisekunder (ms).
10. For kvinder i den fødedygtige alder, en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter undersøgelsesbehandlingen.
11. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder, enighed om at bruge yderst effektive præventionsformer (dvs. en, der resulterer i en lav fejlrate [<1 % pr. år], når de anvendes konsekvent og korrekt) eller forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje ) i behandlingsperioden og for at fortsætte dets brug i 90 dage efter den sidste dosis af zanubrutinib OG 30 dage efter den sidste dosis af venetoclax OG i 18 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab (afhængig af hvilken dato der er senere). For mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder eller en gravid kvindelig partner: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom i behandlingsperioden og fortsætte med at bruge det i 90 dage efter den sidste dosis zanubrutinib eller venetoclax OG i 18 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab (afhængig af hvilken dato der er senere).
12. Et underskrevet informeret samtykkedokument, der angiver, at de forstår formålet med og de procedurer, der kræves for undersøgelsen, herunder biomarkører, og er villige til at deltage i undersøgelsen.
13. Evne og vilje til at overholde kravene i studieprotokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver væsentlig samtidig, ukontrolleret medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet og laboratorieabnormiteter eller psykiatrisk sygdom, som efter investigators mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller bringe undersøgelsesresultaterne i unødig risiko eller forhindre forsøgspersonen i at underskrive den informerede samtykkeerklæring.
2. Kendt aktiv histologisk transformation fra CLL til et aggressivt lymfom (dvs. Richters transformation eller pro-lymfocytisk leukæmi);
3. kendt involvering af centralnervesystemet.
4. Aktiv malignitet eller systemisk terapi for en anden malignitet inden for 3 år

Undtagen:

• Maligniteter kirurgisk behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥ 3 år før randomisering

• Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
• Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden tegn på sygdom

• Kirurgisk/tilstrækkeligt behandlet lavgradig lokaliseret prostatacancer i tidligt stadie uden tegn på sygdom

  5. Comorbiditeter:

• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller trombocytopeni
• Enhver ukontrolleret sygdom, som efter investigators mening ville udelukke administration af undersøgelsesterapi
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 180 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Anamnese med alvorlig blødningsforstyrrelse eller historie med spontan blødning, der kræver blodtransfusion eller anden medicinsk intervention på grund af trombocytopeni eller arvelige eller erhvervede blødningsforstyrrelser på grund af mangel eller funktionel abnormitet af koagulationsproteiner.

• Anamnese med betydelig kardiovaskulær sygdom, defineret som:

  1. Kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II i henhold til NYHA funktionsklassifikationen.
  2. Ustabil angina eller myokardieinfarkt med 6 måneders indskrivning.
  3. Alvorlig hjertearytmi eller klinisk signifikant EKG-abnormitet: korrigeret QT-bølge (QTcF) > 480 msek baseret på Fridericias formel eller andre EKG-abnormiteter inklusive andengrads atrioventrikulær blok type II, tredjegrads atrioventrikulær blokering. Deltagere, der har en pacemaker, får lov til at studere på trods af EKG-abnormiteter eller manglende evne til at beregne QTc.
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved studieindskrivning eller enhver større infektionsepisode, der kræver behandling med IV-antibiotika eller hospitalsindlæggelse (i forbindelse med afslutningen af ​​antibiotikaforløbet ) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1
• Anamnese med tuberkulose inden for de seneste fem år eller nylig udsættelse for tuberkulose lig med eller mindre end 6 måneder.
• Anamnese med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

• Anamnese med HIV-infektion eller aktiv hepatitis B (kronisk eller akut) eller hepatitis C-infektion 1. Patienter med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som positivt totalt hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og negativt HBsAg) kan inkluderes, hvis HBV-DNA ikke kan påvises . Disse patienter skal være villige til at tage passende antiviral profylakse som angivet og gennemgå månedlig DNA-test.

  2. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.

• Utilstrækkelig nyrefunktion: CrCl < 30 ml/min.
• Klinisk signifikant historie med leversygdom, herunder viral eller anden hepatitis, aktuelt alkoholmisbrug eller cirrhose.
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humaniserede eller murine monoklonale antistoffer eller kendt følsomhed eller allergi over for murine produkter
• Kendt intolerance eller overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i det terapeutiske regime
• Modtagelse af levende virusvacciner inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller behov for levende virusvacciner på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsesbehandlingen.
• Forudgående større kirurgisk indgreb inden for 4 uger efter undersøgelsen, eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen
• Kendt tilstand eller anden klinisk situation, der vil påvirke oral absorption.
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville forstyrre studieefterlevelse.

• Manglende evne til at sluge et stort antal tabletter.

  6. Samtidig medicin og lægemiddelinteraktioner:

• Patienter, der er i behandling med følgende midler inden for 7 dage før behandling:

Stærke CYP3A-hæmmere såsom fluconazol, ketoconazol og clarithromycin Stærke CYP3A-inducere såsom rifampin, carbamazepin og stærke hæmmere eller inducere af CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19. Det samme gjaldt for moderate hæmmere eller inducere af CYP3A Kræver warfarin, marcumar eller phenprocoumon (på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner, der potentielt kan øge eksponeringen af ​​warfarin eller phenprocoumon)

• Tidligere anti-CD20 monoklonalt antistofbehandling til ikke-malign indikation

7. Kvinder, der i øjeblikket er gravide eller ammer.

8. Deltagelse i en særskilt terapeutisk undersøgelse, medmindre investigator giver tilladelse.