Combinaison VenObi de première intention suivie d'une combinaison Ven ou VenZan chez les patients atteints d'une maladie résiduelle : un traitement MRD adapté aux jeunes patients atteints de LLC à haut risque (VIS)

Critère d'intégration:

1. Patients âgés de plus de 18 ans et de 65 ans ou moins.
2. Diagnostic de LLC répondant aux critères iwCLL 2018.
3. CIRS total <6, clairance de la créatinine >30 ml/min [Cockcroft-Gault]) et statut de performance ECOG de 0-1.
4. Aucun traitement préalable.
5. Patients avec IGHV non muté, et, ou mutation TP53 évaluée par un laboratoire certifié ERIC, et, ou délétion 17p évaluée par analyse FISH.
6. Maladie active répondant à au moins 1 des critères iwCLL 2018 pour l'exigence de traitement.

7. Paramètres hématologiques adéquats, sauf en raison d'une maladie à l'étude :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, sauf si la neutropénie est clairement due à la maladie à l'étude (à la discrétion de l'investigateur)
   • Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3 - OU - Numération plaquettaire ≥ 20 000/mm3 si la thrombocytopénie est clairement due à la maladie à l'étude (à la discrétion de l'investigateur)
   • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL sauf si l'anémie est clairement due à une atteinte médullaire de la LLC (à la discrétion de l'investigateur)

8. Fonction rénale et hépatique adéquate, selon la plage de référence du laboratoire lors du dépistage, comme suit :

   • AST/SGOT, ALT/SGPT ≤ 2,0 x LSN
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf si elle est considérée comme secondaire au syndrome de Gilbert, auquel cas ≤ 3 x LSN
9. Intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) ≤450 millisecondes (ms).
10. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant le traitement à l'étude.
11. Pour les patientes en âge de procréer, accord pour utiliser une ou plusieurs formes de contraception hautement efficaces (c'est-à-dire qui entraînent un faible taux d'échec [<1 % par an] lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte) ou rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels ) pendant la période de traitement et de continuer son utilisation pendant 90 jours après la dernière dose de zanubrutinib ET 30 jours après la dernière dose de vénétoclax ET pendant 18 mois après la dernière dose d'obinutuzumab (selon la date la plus tardive). Pour les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer ou une partenaire féminine enceinte : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif pendant la période de traitement et de continuer son utilisation pendant 90 jours après la dernière dose de zanubrutinib, ou de vénétoclax ET pendant 18 mois après la dernière dose d'obinutuzumab (selon la date la plus tardive).
12. Un document de consentement éclairé signé indiquant qu'ils comprennent le but et les procédures requises pour l'étude, y compris les biomarqueurs, et qu'ils sont disposés à participer à l'étude.
13. Capacité et volonté de se conformer aux exigences du protocole d'étude.

Critère d'exclusion:

1. Toute condition médicale concomitante non contrôlée ou dysfonctionnement du système organique et anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu ou empêcher le sujet de signer le formulaire de consentement éclairé.
2. Transformation histologique active connue de la LLC en un lymphome agressif (c.-à-d. transformation de Richter ou leucémie prolymphocytaire);
3. atteinte connue du système nerveux central.
4. Malignité active ou thérapie systémique pour une autre malignité dans les 3 ans

Sauf:

• Tumeurs malignes traitées chirurgicalement à visée curative et sans maladie active connue présente depuis ≥ 3 ans avant la randomisation

• Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans signe de maladie

• Cancer de la prostate localisé de bas grade, à un stade précoce, traité chirurgicalement/de manière adéquate, sans signe de maladie

  5. Co-morbidités :

• Anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou thrombocytopénie
• Toute maladie non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait l'administration du traitement à l'étude
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 180 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Antécédents de troubles hémorragiques graves ou antécédents de saignements spontanés nécessitant une transfusion sanguine ou une autre intervention médicale en raison d'une thrombocytopénie ou de troubles hémorragiques héréditaires ou acquis dus à une déficience ou à une anomalie fonctionnelle de toute protéine de coagulation.

• Antécédents de maladie cardiovasculaire importante, définie comme :

  1. Insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA) selon la classification fonctionnelle de la NYHA.
  2. Angor instable ou infarctus du myocarde avec 6 mois d'inscription.
  3. Arythmie cardiaque grave ou anomalie ECG cliniquement significative : onde QT corrigée (QTcF) > 480 msec selon la formule de Fridericia ou autres anomalies ECG, y compris bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré de type II, bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré. Les participants porteurs d'un stimulateur cardiaque seront autorisés à participer à l'étude malgré les anomalies de l'ECG ou l'incapacité de calculer le QTc.
• Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion des infections fongiques du lit des ongles) lors de l'inscription à l'étude, ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement par antibiotiques IV ou une hospitalisation (liée à l'achèvement du traitement antibiotique ) dans les 4 semaines précédant le Cycle 1, Jour 1
• Antécédents de tuberculose au cours des cinq dernières années ou exposition récente à la tuberculose égale ou inférieure à 6 mois.
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

• Antécédents d'infection par le VIH ou d'hépatite B active (chronique ou aiguë) ou d'infection par le virus de l'hépatite C . Ces patients doivent être disposés à prendre une prophylaxie antivirale appropriée comme indiqué et à subir des tests ADN mensuels.

  2. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.

• Fonction rénale inadéquate : CrCl < 30 mL/min.
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris hépatite virale ou autre, abus d'alcool actuel ou cirrhose.
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins ou sensibilité ou allergie connue aux produits murins
• Intolérance ou hypersensibilité connue à l'un des composants du schéma thérapeutique
• Réception de vaccins à virus vivants dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude ou besoin de vaccins à virus vivants à tout moment pendant le traitement de l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure antérieure dans les 4 semaines suivant l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
• Affection connue ou autre situation clinique susceptible d'affecter l'absorption orale.
• Maladie psychiatrique / situations sociales qui interféreraient avec la conformité à l'étude.

• Incapacité à avaler un grand nombre de comprimés.

  6. Médicaments concomitants et interactions médicamenteuses :

• Patients sous traitement avec les agents suivants dans les 7 jours précédant le traitement :

Inhibiteurs puissants du CYP3A tels que le fluconazole, le kétoconazole et la clarithromycine Inducteurs puissants du CYP3A tels que la rifampicine, la carbamazépine et les inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19. Il en va de même pour les inhibiteurs ou inducteurs modérés du CYP3A Nécessite la warfarine, le marcumar ou la phenprocoumone (en raison d'interactions médicamenteuses potentielles susceptibles d'augmenter l'exposition à la warfarine ou à la phenprocoumone)

• Traitement antérieur par anticorps monoclonaux anti-CD20 pour une indication non maligne

7. Les femmes qui sont actuellement enceintes ou qui allaitent.

8. Participation à une étude thérapeutique expérimentale distincte, sauf autorisation de l'investigateur.