Leczenie skojarzone pierwszego rzutu VenObi, a następnie leczenie skojarzone Ven lub VenZan u pacjentów z chorobą resztkową: leczenie dostosowane do potrzeb MRD dla młodych pacjentów z PBL wysokiego ryzyka (VIS)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci w wieku powyżej 18 lat i 65 lat lub mniej.
2. Rozpoznanie PBL spełniające kryteria iwCLL 2018.
3. całkowity CIRS <6, klirens kreatyniny >30 ml/min [Cockcroft-Gault]) i stan sprawności ECOG 0-1.
4. Bez wcześniejszego leczenia.
5. Pacjenci z niezmutowanym IGHV i/lub mutacją TP53 ocenioną przez laboratorium certyfikowane przez ERIC i/lub delecją 17p ocenioną metodą analizy FISH.
6. Aktywna choroba spełniająca co najmniej 1 z kryteriów iwCLL 2018 dotyczących wymogu leczenia.

7. Odpowiednie parametry hematologiczne, chyba że z powodu badanej choroby:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l, chyba że neutropenia jest wyraźnie związana z badaną chorobą (według uznania badacza)
   • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3 - LUB - Liczba płytek krwi ≥ 20 000/mm3, jeśli małopłytkowość jest wyraźnie spowodowana chorobą badaną (według uznania badacza)
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl, chyba że niedokrwistość jest wyraźnie spowodowana zajęciem szpiku przez CLL (według uznania badacza)

8. Odpowiednia czynność nerek i wątroby, zgodnie z zakresem referencyjnym laboratorium podczas badań przesiewowych, jak następuje:

   • AspAT/SGOT, ALT/SGPT ≤2,0 x GGN
   • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN, chyba że uznano ją za wtórną do zespołu Gilberta, w którym to przypadku ≤3 x GGN
9. Odstęp QT skorygowany zgodnie ze wzorem Fridericii (QTcF) ≤450 milisekund (ms).
10. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od podania badanego leku.
11. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym zgoda na stosowanie wysoce skutecznych form antykoncepcji (tj. takich, które powodują niski odsetek niepowodzeń [<1% rocznie], jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo) lub zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) ) w okresie leczenia i kontynuować jego stosowanie przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki zanubrutynibu ORAZ 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki wenetoklaksu ORAZ przez 18 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki obinutuzumabu (w zależności od tego, która data jest późniejsza). Dla mężczyzn z partnerką zdolną do zajścia w ciążę lub partnerką w ciąży: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie prezerwatywy w okresie leczenia i kontynuowanie jej stosowania przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki zanubrutynibu lub wenetoklaksu ORAZ przez 18 miesięcy od ostatniej dawki obinutuzumabu (w zależności od tego, która data jest późniejsza).
12. Podpisany dokument świadomej zgody wskazujący, że rozumieją cel i procedury wymagane do badania, w tym biomarkery, i wyrażają chęć udziału w badaniu.
13. Zdolność i chęć przestrzegania wymagań protokołu badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Każdy istotny współistniejący, niekontrolowany stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów oraz nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroba psychiczna, które zdaniem badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko lub uniemożliwić uczestnikowi podpisanie formularza świadomej zgody.
2. Znana aktywna transformacja histologiczna PBL do agresywnego chłoniaka (tj. transformacja Richtera lub białaczka prolimfocytowa);
3. znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego.
4. Aktywny nowotwór złośliwy lub terapia systemowa innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat

Z wyjątkiem:

• Nowotwory złośliwe leczone chirurgicznie z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby obecne przez ≥ 3 lata przed randomizacją

• Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
• Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez objawów choroby

• Chirurgicznie/właściwie leczony rak gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości, we wczesnym stadium, bez objawów choroby

  5. Choroby współistniejące:

• Niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub małopłytkowość
• Jakakolwiek niekontrolowana choroba, która w opinii badacza wykluczałaby podanie badanej terapii
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 180 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Ciężkie skazy krwotoczne w wywiadzie lub samoistne krwawienia wymagające transfuzji krwi lub innej interwencji medycznej z powodu trombocytopenii lub wrodzonych lub nabytych skaz krwotocznych spowodowanych niedoborem lub nieprawidłowościami czynnościowymi jakichkolwiek białek krzepnięcia.

• Historia istotnej choroby sercowo-naczyniowej, zdefiniowanej jako:

  1. Zastoinowa niewydolność serca większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA) zgodnie z klasyfikacją czynnościową NYHA.
  2. Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego z 6-miesięcznym okresem rejestracji.
  3. Ciężkie zaburzenia rytmu serca lub klinicznie istotne nieprawidłowości w EKG: skorygowany załamek QT (QTcF) > 480 ms na podstawie wzoru Fridericii lub inne nieprawidłowości w EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia typu II, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia. Osoby posiadające rozrusznik serca zostaną dopuszczone do badania pomimo nieprawidłowości w zapisie EKG lub braku możliwości obliczenia QTc.
• Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakteryjna, pasożytnicza lub inna (z wyłączeniem grzybiczych infekcji łożyska paznokci) w momencie włączenia do badania lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający leczenia antybiotykami dożylnymi lub hospitalizacji (związany z zakończeniem cyklu antybiotykoterapii) ) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
• Historia gruźlicy w ciągu ostatnich pięciu lat lub niedawne narażenie na gruźlicę równe lub krótsze niż 6 miesięcy.
• Historia postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML)

• Historia zakażenia wirusem HIV lub czynnego zapalenia wątroby typu B (przewlekłego lub ostrego) lub zapalenia wątroby typu C 1. Pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako dodatnie całkowite przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B [HBcAb] i ujemne HBsAg) mogą zostać uwzględnieni, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne . Tacy pacjenci muszą być chętni do przyjęcia odpowiedniej profilaktyki przeciwwirusowej zgodnie ze wskazaniami i poddawania się comiesięcznym badaniom DNA.

  2. Pacjenci z wynikiem pozytywnym na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.

• Niewłaściwa czynność nerek: CrCl < 30 ml/min.
• Klinicznie istotna historia chorób wątroby, w tym wirusowego lub innego zapalenia wątroby, aktualnego nadużywania alkoholu lub marskości wątroby.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne lub znana nadwrażliwość lub alergia na produkty mysie
• Znana nietolerancja lub nadwrażliwość na którykolwiek ze składników schematu terapeutycznego
• Otrzymanie szczepionek zawierających żywe wirusy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub potrzeba podania szczepionek zawierających żywe wirusy w dowolnym momencie podczas leczenia w ramach badania.
• Przebyty poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Znany stan lub inna sytuacja kliniczna, która może mieć wpływ na wchłanianie doustne.
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby kolidować z przestrzeganiem zasad badania.

• Niemożność połknięcia dużej liczby tabletek.

  6. Leki towarzyszące i interakcje leków:

• Pacjenci leczeni następującymi lekami w ciągu 7 dni przed zabiegiem:

Silne inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol, ketokonazol i klarytromycyna. Silne induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna, karbamazepina oraz silne inhibitory lub induktory CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. To samo dotyczy umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A Wymaga warfaryny, marcumaru lub fenprokumonu (ze względu na potencjalne interakcje lekowe, które mogą potencjalnie zwiększać ekspozycję na warfarynę lub fenprokumon)

• Wcześniejsza terapia przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 we wskazaniu niezłośliwym

7. Kobiety, które są obecnie w ciąży lub karmią piersią.

8. Uczestnictwo w osobnym eksperymentalnym badaniu terapeutycznym, chyba że badacz wyrazi na to zgodę.