Front-line VenObi-kombination följt av Ven- eller VenZan-kombination hos patienter med kvarstående sjukdom: en MRD-anpassad behandling för unga patienter med högrisk-KLL (VIS)

Inklusionskriterier:

1. Patienter äldre än 18 år och 65 år eller yngre.
2. Diagnos av KLL som uppfyller iwCLL 2018-kriterierna.
3. Totalt CIRS <6, kreatininclearance >30 ml/min [Cockcroft-Gault]) och ECOG-prestandastatus på 0-1.
4. Ingen tidigare behandling.
5. Patienter med omuterad IGHV och, eller TP53-mutation bedömd av ett ERIC-certifierat laboratorium, och, eller deletion 17p bedömd med FISH-analys.
6. Aktiv sjukdom som uppfyller minst 1 av iwCLL 2018-kriterierna för behandlingskrav.

7. Adekvata hematologiska parametrar såvida de inte beror på sjukdom som studeras:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L såvida inte neutropeni uppenbarligen beror på sjukdom som studeras (enligt prövarens bedömning)
   • Trombocytantal ≥ 75 000/mm3 - ELLER - Trombocytantal ≥ 20 000/mm3 om trombocytopeni uppenbarligen beror på sjukdom som studeras (enligt prövarens bedömning)
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL såvida inte anemi uppenbarligen beror på märgsinblandning av KLL (enligt prövarens bedömning)

8. Adekvat njur- och leverfunktion, per laboratoriereferensintervall vid screening enligt följande:

   • AST/SGOT, ALT/SGPT ≤2,0 x ULN
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN om det inte anses vara sekundärt till Gilberts syndrom, i vilket fall ≤3 x ULN
9. QT-intervall korrigerat enligt Fridericias formel (QTcF) ≤450 millisekunder (ms).
10. För kvinnor i fertil ålder, ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter studiebehandlingen.
11. För kvinnliga fertila patienter, överenskommelse om att använda mycket effektiva former av preventivmedel (dvs. en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens [<1 % per år] vid konsekvent och korrekt användning) eller förbli avhållsam (avstå från heterosexuellt samlag ) under behandlingsperioden och att fortsätta använda den i 90 dagar efter den sista dosen av zanubrutinib OCH 30 dagar efter den sista dosen av venetoclax OCH i 18 månader efter den sista dosen av obinutuzumab (beroende på vilket datum som är senare). För män med en kvinnlig partner i fertil ålder eller en gravid kvinnlig partner: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda kondom under behandlingsperioden och att fortsätta använda den i 90 dagar efter den sista dosen av zanubrutinib eller venetoclax OCH i 18 månader efter den sista dosen av obinutuzumab (beroende datum som är senare).
12. Ett undertecknat dokument med informerat samtycke som anger att de förstår syftet med och de procedurer som krävs för studien, inklusive biomarkörer, och är villiga att delta i studien.
13. Förmåga och vilja att följa studieprotokollets krav.

Exklusions kriterier:

1. Varje betydande samtidig, okontrollerat medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet och laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom, som enligt utredarens åsikt skulle kunna äventyra försökspersonens säkerhet eller sätta studieresultaten i onödig risk eller hindra försökspersonen från att underteckna formuläret för informerat samtycke.
2. Känd aktiv histologisk transformation från KLL till ett aggressivt lymfom (d.v.s. Richters transformation eller pro-lymfocytisk leukemi);
3. känd inblandning i centrala nervsystemet.
4. Aktiv malignitet eller systemisk terapi för annan malignitet inom 3 år

Bortsett från:

• Maligniteter kirurgiskt behandlade med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom närvarande i ≥ 3 år före randomisering

• Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
• Tillräckligt behandlat livmoderhalscancer in situ utan tecken på sjukdom

• Kirurgiskt/tillräckligt behandlad låggradig lokaliserad prostatacancer i tidigt stadium utan tecken på sjukdom

  5. Samsjukligheter:

• Okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi eller trombocytopeni
• Varje okontrollerad sjukdom som enligt utredarens uppfattning skulle utesluta administrering av studieterapi
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 180 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Anamnes med allvarlig blödningsstörning eller historia av spontan blödning som kräver blodtransfusion eller annan medicinsk intervention på grund av trombocytopeni eller ärftliga eller förvärvade blödningsrubbningar på grund av brist eller funktionsavvikelse hos något koagulationsprotein.

• Historik av betydande kardiovaskulär sjukdom, definierad som:

  1. Kongestiv hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II enligt NYHA funktionsklassificering.
  2. Instabil angina eller hjärtinfarkt med 6 månaders inskrivning.
  3. Allvarlig hjärtarytmi eller kliniskt signifikant EKG-avvikelse: korrigerad QT-våg (QTcF) > 480 msek baserat på Fridericias formel eller andra EKG-avvikelser inklusive andra gradens atrioventrikulärt block typ II, tredje gradens atrioventrikulärt block. Deltagare som har en pacemaker kommer att tillåtas att studera trots EKG-avvikelser eller oförmåga att beräkna QTc.
• Känd aktiv bakteriell, virus-, svamp-, mykobakteriell, parasitisk eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) vid studieregistrering, eller någon större episod av infektion som kräver behandling med IV-antibiotika eller sjukhusvistelse (i samband med avslutad antibiotikakur ) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1
• Historik av tuberkulos under de senaste fem åren eller nyligen exponering för tuberkulos lika med eller mindre än 6 månader.
• Historik av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

• Historik med HIV-infektion eller aktiv hepatit B (kronisk eller akut) eller hepatit C-infektion 1. Patienter med ockult eller tidigare HBV-infektion (definierad som positiv total hepatit B-kärnantikropp [HBcAb] och negativ HBsAg) kan inkluderas om HBV-DNA inte kan detekteras . Dessa patienter måste vara villiga att ta lämplig antiviral profylax enligt indikation och genomgå DNA-test varje månad.

  2. Patienter som är positiva för antikroppar mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.

• Otillräcklig njurfunktion: CrCl < 30 ml/min.
• Kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit, aktuellt alkoholmissbruk eller cirros.
• Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner mot humaniserade eller murina monoklonala antikroppar eller känd känslighet eller allergi mot murina produkter
• Känd intolerans eller överkänslighet mot någon av komponenterna i den terapeutiska kuren
• Mottagande av levande virusvacciner inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas eller behov av levande virusvacciner när som helst under studiebehandlingen.
• Föregående större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor efter studien, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång
• Känt tillstånd eller annan klinisk situation som skulle påverka oral absorption.
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle störa studieföljsamhet.

• Oförmåga att svälja ett stort antal tabletter.

  6. Samtidig medicinering och läkemedelsinteraktioner:

• Patienter som behandlas med följande medel inom 7 dagar före behandling:

Starka CYP3A-hämmare som flukonazol, ketokonazol och klaritromycin Starka CYP3A-inducerare som rifampin, karbamazepin och starka hämmare eller inducerare av CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19. Detsamma gällde för måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A. Kräver warfarin, marcumar eller fenprokumon (på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner som potentiellt kan öka exponeringen av warfarin eller fenprokumon)

• Tidigare anti-CD20 monoklonal antikroppsbehandling för icke-maligna indikationer

7. Kvinnor som för närvarande är gravida eller ammar.

8. Deltagande i en separat terapeutisk prövningsstudie om inte prövaren har gett sitt tillstånd.