Eerstelijns VenObi-combinatie gevolgd door Ven- of VenZan-combinatie bij patiënten met residuele ziekte: een MRD-behandeling op maat voor jonge patiënten met CLL met een hoog risico (VIS)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten ouder dan 18 jaar en 65 jaar of jonger.
2. Diagnose van CLL die voldoet aan de iwCLL 2018-criteria.
3. Totaal CIRS <6, creatinineklaring >30 ml/min [Cockcroft-Gault]) en ECOG-prestatiestatus van 0-1.
4. Geen voorafgaande behandeling.
5. Patiënten met ongemuteerde IGHV- en/of TP53-mutatie beoordeeld door een ERIC-gecertificeerd laboratorium, en/of deletie 17p beoordeeld door FISH-analyse.
6. Actieve ziekte die voldoet aan ten minste 1 van de iwCLL 2018-criteria voor behandelingsvereiste.

7. Adequate hematologische parameters, tenzij als gevolg van de bestudeerde ziekte:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l tenzij neutropenie duidelijk het gevolg is van een ziekte die wordt onderzocht (volgens het oordeel van de onderzoeker)
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3 - OF - Aantal bloedplaatjes ≥ 20.000/mm3 als trombocytopenie duidelijk het gevolg is van een ziekte die wordt onderzocht (naar goeddunken van de onderzoeker)
   • Hemoglobine ≥9,0 g/dl, tenzij bloedarmoede duidelijk het gevolg is van mergbetrokkenheid van CLL (naar inzicht van de onderzoeker)

8. Adequate nier- en leverfunctie, per laboratoriumreferentiebereik bij screening als volgt:

   • AST/SGOT, ALT/SGPT ≤2,0 x ULN
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN tenzij beschouwd als secundair aan het syndroom van Gilbert, in welk geval ≤3 x ULN
9. QT-interval gecorrigeerd volgens de formule van Fridericia (QTcF) ≤450 milliseconden (ms).
10. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen na de onderzoeksbehandeling.
11. Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd, toestemming om zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken (d.w.z. een die resulteert in een laag percentage mislukkingen [<1% per jaar] bij consistent en correct gebruik) of onthouding (onthouden van heteroseksuele gemeenschap ) tijdens de behandelingsperiode en om het gebruik ervan voort te zetten gedurende 90 dagen na de laatste dosis zanubrutinib EN 30 dagen na de laatste dosis venetoclax EN gedurende 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab (afhankelijk van welke datum later is). Voor mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden of een zwangere vrouwelijke partner: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en om het gebruik ervan voort te zetten gedurende 90 dagen na de laatste dosis zanubrutinib of venetoclax EN gedurende 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab (afhankelijk van welke datum later is).
12. Een ondertekend document met geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat ze het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpen, inclusief biomarkers, en bereid zijn om aan het onderzoek deel te nemen.
13. Vermogen en bereidheid om te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke significante gelijktijdige, ongecontroleerde medische aandoening of disfunctie van orgaansystemen en laboratoriumafwijkingen of psychiatrische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kunnen brengen of de onderzoeksresultaten in gevaar kunnen brengen of voorkomen dat de proefpersoon het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekent.
2. Bekende actieve histologische transformatie van CLL naar een agressief lymfoom (d.w.z. transformatie van Richter of pro-lymfocytische leukemie);
3. bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel.
4. Actieve maligniteit of systemische therapie voor een andere maligniteit binnen 3 jaar

Behalve:

• Maligniteiten chirurgisch behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte gedurende ≥ 3 jaar vóór randomisatie

• Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
• Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte

• Chirurgisch/adequaat behandelde laaggradige gelokaliseerde prostaatkanker in een vroeg stadium zonder bewijs van ziekte

  5. Comorbiditeiten:

• Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie of trombocytopenie
• Elke ongecontroleerde ziekte die naar de mening van de onderzoeker de toediening van onderzoekstherapie zou verhinderen
• Geschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 180 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Voorgeschiedenis van ernstige bloedingsstoornis of voorgeschiedenis van spontane bloeding die bloedtransfusie of andere medische interventie vereist vanwege trombocytopenie of erfelijke of verworven bloedingsstoornissen als gevolg van deficiëntie of functionele afwijking van stollingseiwitten.

• Geschiedenis van significante hart- en vaatziekten, gedefinieerd als:

  1. Congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) klasse II volgens de NYHA functionele classificatie.
  2. Onstabiele angina pectoris of myocardinfarct met 6 maanden inschrijving.
  3. Ernstige hartritmestoornis of klinisch significante ECG-afwijking: gecorrigeerde QT-golf (QTcF) > 480 msec op basis van de formule van Fridericia of andere ECG-afwijkingen waaronder tweedegraads atrioventriculair blok type II, derdegraads atrioventriculair blok. Deelnemers met een pacemaker worden toegelaten op studie ondanks ECG-afwijkingen of het onvermogen om de QTc te berekenen.
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) bij inschrijving voor het onderzoek, of een ernstige episode van infectie die behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname vereist (gerelateerd aan het voltooien van de antibioticakuur ) binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Geschiedenis van tuberculose in de afgelopen vijf jaar of recente blootstelling aan tuberculose gelijk aan of minder dan 6 maanden.
• Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)

• Voorgeschiedenis van HIV-infectie of actieve hepatitis B (chronisch of acuut) of hepatitis C-infectie 1. Patiënten met een occulte of eerdere HBV-infectie (gedefinieerd als positief totaal hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] en negatief HBsAg) kunnen worden opgenomen als HBV-DNA niet detecteerbaar is . Deze patiënten moeten bereid zijn om passende antivirale profylaxe te nemen zoals geïndiceerd en maandelijks DNA-testen te ondergaan.

  2. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.

• Onvoldoende nierfunctie: CrCl < 30 ml/min.
• Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis, actueel alcoholmisbruik of cirrose.
• Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op gehumaniseerde of muriene monoklonale antilichamen of bekende gevoeligheid of allergie voor muriene producten
• Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor een van de componenten van het therapeutische regime
• Ontvangst van vaccins met levend virus binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of behoefte aan vaccins met levend virus op enig moment tijdens de studiebehandeling.
• Voorafgaande grote chirurgische ingreep binnen 4 weken na studie, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie
• Bekende aandoening of andere klinische situatie die de orale absorptie zou kunnen beïnvloeden.
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studie zouden verstoren.

• Onvermogen om een ​​groot aantal tabletten door te slikken.

  6. Gelijktijdige medicatie en geneesmiddelinteracties:

• Patiënten die binnen 7 dagen voorafgaand aan de behandeling worden behandeld met de volgende middelen:

Sterke CYP3A-remmers zoals fluconazol, ketoconazol en claritromycine Sterke CYP3A-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine en sterke remmers of inductoren van CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19. Hetzelfde gold voor matige remmers of inductoren van CYP3A Vereist warfarine, marcumar of fenprocoumon (vanwege mogelijke interacties tussen geneesmiddelen die mogelijk de blootstelling aan warfarine of fenprocoumon kunnen verhogen)

• Voorafgaande anti-CD20 monoklonale antilichaamtherapie voor niet-maligne indicatie

7. Vrouwen die momenteel zwanger zijn of borstvoeding geven.

8. Deelname aan een apart therapeutisch onderzoek, tenzij toestemming van de onderzoeker.