一线 VenObi 联合治疗后 Ven 或 VenZan 联合治疗残留病患者：针对年轻高危 CLL 患者的 MRD 定制治疗 (VIS)

纳入标准：

1. 年龄大于 18 岁且小于等于 65 岁的患者。
2. 符合 iwCLL 2018 标准的 CLL 诊断。
3. 总 CIRS <6，肌酐清除率 >30 毫升/分钟 [Cockcroft-Gault]) 和 ECOG 性能状态 0-1。
4. 没有事先治疗。
5. 由 ERIC 认证实验室评估的 IGHV 未突变和/或 TP53 突变患者，和/或通过 FISH 分析评估的 17p 缺失患者。
6. 活动性疾病至少满足 iwCLL 2018 治疗要求中的一项标准。

7. 足够的血液学参数，除非由于正在研究的疾病：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.0 x 109/L，除非中性粒细胞减少明显是由研究中的疾病引起的（根据研究者的判断）
   • 血小板计数 ≥ 75,000/mm3 - 或 - 血小板计数 ≥ 20,000/mm3 如果血小板减少症明显是由研究中的疾病引起的（根据研究者的判断）
   • 血红蛋白≥9.0 g/dL，除非贫血明显是由于 CLL 的骨髓受累（根据研究者的判断）

8. 足够的肾功能和肝功能，根据筛选时的实验室参考范围如下：

   • AST/SGOT、ALT/SGPT ≤2.0 x ULN
   • 总胆红素≤1.5 x ULN，除非考虑继发于吉尔伯特综合征，在这种情况下≤3 x ULN
9. 根据 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的 QT 间期≤450 毫秒 (ms)。
10. 对于有生育能力的女性，研究治疗后 7 天内血清妊娠试验阴性。
11. 对于有生育能力的女性患者，同意使用高效的避孕方式（即，如果持续和正确使用，失败率较低 [每年 <1%] 的避孕方式）或保持禁欲（避免异性性交) 在治疗期间，并在最后一剂 zanubrutinib 后 90 天和最后一剂 venetoclax 后 30 天以及最后一剂 obinutuzumab 后 18 个月（以较晚者为准）继续使用。 对于有育龄女性伴侣或怀孕女性伴侣的男性：同意在治疗期间保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并在最后一剂 zanubrutinib 或 venetoclax 后继续使用 90 天并且在最后一剂 obinutuzumab 后的 18 个月内（​​以较晚的日期为准）。
12. 签署的知情同意书表明他们了解研究的目的和所需的程序，包括生物标志物，并愿意参与研究。
13. 遵守研究方案要求的能力和意愿。

排除标准：

1. 任何并发的、不受控制的医疗状况或器官系统功能障碍和实验室异常或精神疾病，在研究者看来，这可能危及受试者的安全或使研究结果处于不应有的风险或阻止受试者签署知情同意书。
2. 已知从 CLL 到侵袭性淋巴瘤的活跃组织学转化（即里氏转化或前淋巴细胞白血病）；
3. 已知的中枢神经系统受累。
4. 3 年内患有活动性恶性肿瘤或对另一种恶性肿瘤进行全身治疗

除了：

• 以治愈为目的接受手术治疗且在随机化前 3 年以上无已知活动性疾病的恶性肿瘤

• 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
• 没有疾病证据的原位宫颈癌得到充分治疗

• 手术/充分治疗的低级别、早期局限性前列腺癌，无疾病证据

  5.合并症：

• 不受控制的自身免疫性溶血性贫血或血小板减少症
• 研究者认为会妨碍给予研究治疗的任何不受控制的疾病
• 研究药物首次给药前 180 天内有中风或颅内出血史。
• 严重出血病史或自发性出血病史需要输血或其他医疗干预由于血小板减少或遗传性或获得性出血病史由于任何凝血蛋白的缺乏或功能异常。

• 重大心血管疾病史，定义为：

  1. 根据 NYHA 功能分类，充血性心力衰竭大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级。
  2. 入组 6 个月时出现不稳定型心绞痛或心肌梗塞。
  3. 严重的心律失常或有临床意义的心电图异常：根据弗里德里西亚公式校正后的 QT 波（QTcF）> 480 毫秒或其他心电图异常，包括 II 型二度房室传导阻滞、三度房室传导阻滞。 尽管 ECG 异常或无法计算 QTc，但装有起搏器的参与者将被允许参加研究。
• 参加研究时已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染），或任何需要静脉注射抗生素治疗或住院（与完成抗生素疗程有关）的重大感染发作) 第 1 周期前 4 周内，第 1 天
• 最近五年内有结核病史或最近接触结核病的时间等于或少于 6 个月。
• 进行性多灶性脑白质病 (PML) 病史

• HIV 感染史或活动性乙型肝炎（慢性或急性）或丙型肝炎感染 1. 如果检测不到 HBV DNA，则可能包括隐匿性或既往 HBV 感染（定义为总乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 阳性和 HBsAg 阴性）的患者. 这些患者必须愿意按照指示采取适当的抗病毒预防措施，并每月接受 DNA 检测。

  2. 只有当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

• 肾功能不足：CrCl < 30 mL/min。
• 有临床意义的肝病史，包括病毒性肝炎或其他肝炎、当前酗酒或肝硬化。
• 对人源化或鼠类单克隆抗体有严重过敏或过敏反应史，或已知对鼠类产品敏感或过敏
• 已知对治疗方案的任何成分不耐受或过敏
• 在研究治疗开始前 28 天内收到活病毒疫苗或在研究治疗期间的任何时间需要活病毒疫苗。
• 在研究的 4 周内进行过大手术，或预计在研究过程中需要进行大手术
• 会影响口服吸收的已知情况或其他临床情况。
• 会干扰研究依从性的精神疾病/社交情况。

• 无法吞咽大量药片。

  6.伴随用药和药物相互作用：

• 治疗前 7 天内接受以下药物治疗的患者：

强 CYP3A 抑制剂，如氟康唑、酮康唑和克拉霉素 强 CYP3A 诱导剂，如利福平、卡马西平和 CYP2C8、CYP2C9 和 CYP2C19 的强抑制剂或诱导剂。 这同样适用于 CYP3A 的中度抑制剂或诱导剂需要华法林、marcumar 或苯丙香豆素（由于潜在的药物相互作用可能会增加华法林或苯丙香豆素的暴露）

• 针对非恶性适应症的先前抗 CD20 单克隆抗体治疗

7. 正在怀孕或哺乳的女性。

8. 除非研究者授权，否则参与单独的研究性治疗研究。