転移性卵巣癌患者における抗PD-1療法抵抗性を予防するための併用療法戦略

包含基準:

1. -スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、書面で署名されたインフォームドコンセントを提供することができ、喜んで提供します。
2. -18歳以上の女性、ステージIII / IVのプラチナ難治性卵巣がん（OC）（プラチナを含むレジメンで進行 6か月以内の治療および腺癌の組織学） 標準治療で進行したRECISTv1.1基準で評価可能. 参加者は、利用可能な FDA 承認済みの治療法を以前に受けたかどうかに関係なく募集されます (BRCA 突然変異などの標的可能な突然変異を持つ参加者を含む)。

3. 被験者は、次の診断精密検査に基づいて研究への参加資格があります。

   1. 登録前28日以内の病歴/身体検査。
   2. -登録前28日以内の標的病変の画像。
   3. 研究固有の評価:
   4. 最近の手術、放射線療法または化学療法の影響からの回復。
   5. -抗生物質を必要とする活動性感染症がない（合併症のない尿路感染症を除く）。
   6. 悪性腫瘍に対するホルモン療法は、登録の少なくとも 1 週間前に中止する必要があります。
   7. 化学療法、標的薬剤、生物学的薬剤、免疫学的薬剤、および治験薬を含む悪性腫瘍に向けられたその他の以前の治療は、登録の少なくとも4週間前に中止する必要があります（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）。
   8. 以前の放射線療法は、登録の少なくとも4週間前に完了する必要があります。
   9. 大手術から4週間以上経過している必要があります。
4. -被験者は、標準的なプラチナ療法を受けて進行している、難治性である、または不耐性である必要があります。 被験者は、再発性または転移性疾患（標準治療と治験治療の両方を含む）に対して2つ以上の全身療法を受けていてはなりません。

5. -被験者には、RECISTバージョン1.1ガイドラインを使用して測定可能な病変が少なくとも1つある必要があります。

   1. 以前に照射された病変は、病変が明確に定義され、RECIST バージョン 1.1 に従って測定可能であり、明らかに進行している場合、標的病変と見なすことができます。
   2. 新鮮な腫瘍生検を受ける被験者には、治験責任医師が判断した許容可能なリスクで生検できる追加の非標的病変がなければなりません (オプション)。
6. 被験者は、相関バイオマーカー研究のためにアーカイブされた腫瘍標本を提供することに同意する必要があります。 研究療法の開始前に、腫瘍組織を特定し、入手可能性を確認する必要があります。 アーカイブ資料が利用できない、または使用に適さない環境では、被験者は同意し、新鮮な腫瘍生検を受ける必要があります。
7. すべての被験者は、治療前と治療中（任意）の腫瘍生検の両方に同意し、提供することが奨励されています。
8. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンススコアが2以下。
9. 研究者の意見では、8週間以上の治療を完了する可能性があります。

10. 以下によって決定される適切な臓器機能：

    a) 血液学: i) 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.0 × 109/L (1,000/mm3) ii) 絶対リンパ球数 (ALC) ≥ 0.5 × 109/L (500/mm3) iii) 血小板数 ≥ 100 × 109 /L (100,000/mm3) 初回投与前の最初の 2 週間以内に輸血サポートなし iv) 初回投与前の最初の 2 週間以内に輸血サポートなしで 9.0 g/dL 以上のヘモグロビン b) 腎臓: i) 計算されたクレアチニンクリアランス* (CrCl)または 24 時間尿 CrCl > 50 mL/分 c) 肝臓: i) 総ビリルビン ≤ 1.5 × 正常値の上限 (ULN); -ギルバート症候群が記録されている/疑われる被験者の場合、ビリルビン≤3×ULN ii）アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）≤2.5×ULN（ASTおよび/またはALTは、肝転移の存在下で最大5×ULNになる可能性があります、しかし同時の上昇したビリルビンと関連することはできません)

11. 避妊手術を受けていない男性パートナーと性的に活発な妊娠の可能性のある女性被験者は、スクリーニングによる非常に効果的な避妊方法を少なくとも 1 つ使用しなければならず、治験薬の最終投与後 180 日間はそのような予防策を使用し続けることに同意する必要があります。 女性被験者の男性パートナーは、この期間中、男性用コンドームと、現地で入手可能な場合は殺精子剤を使用する必要があります。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合う必要があります。 研究期間中に性行為を行わないことは許容される慣行です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、および離脱法は、避妊の許容される方法ではありません。

    1. 出産の可能性のある女性は、外科的に無菌ではない (すなわち、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または完全な子宮摘出術を受けていない) または閉経後ではない (別の医学的原因のない月経のない 12 か月と定義される) 人として定義されます。
    2. 非常に効果的な避妊方法とは、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものと定義されます。
    3. 被験者は、研究中および治験薬の最終投与後180日間、授乳を控えなければなりません。

除外基準:

1. -ニボルマブまたはCTLA-4、PD-L1、PD-L2またはPD-1アンタゴニスト、またはT細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とする他​​の抗体または薬物を含むレジメンによる以前の治療を受けた被験者。
2. -治験責任医師の意見では、治験薬の評価または被験者の安全性または治験結果の解釈を妨げるあらゆる状態。
3. -重度のアレルギー反応の病歴（すなわち、グレード4のアレルギー、支持療法の施設から6時間以内に被験者が回復しなかったアナフィラキシー反応） 未知のアレルゲンまたは治験薬製剤の成分。
4. -過去2年以内の活動性または以前に記録された自己免疫疾患（炎症性腸疾患、セリアック病、ウェゲナー肉芽腫症を含む）。 小児アトピーまたは喘息、白斑、脱毛症、バセドウ病、橋本病、自己免疫疾患を有する被験者 ホルモンによって安定していると見なされる/ステロイドの交換または全身治療を必要としない乾癬（過去2年以内）は除外されません。
5. -観察（非介入）臨床研究または介入研究のフォローアップ期間でない限り、別の臨床研究への同時登録。
6. -併用療法の最初の投与前28日以内に、上記で特に指定されていない従来のまたは治験中の抗がん療法の受領;モノクローナル抗体の場合、併用療法の初回投与前の 28 日または 5 半減期のいずれか短い方。
7. -がん治療のための同時化学療法、免疫療法、または生物学的療法またはホルモン療法。 がん以外の症状に対するホルモン剤の同時使用（例：糖尿病に対するインスリン、ホルモン補充療法）は許容されます。
8. -NCI CTCAE V5.0、グレード0または1に解決されていないと定義された、以前の抗がん療法からの未解決の毒性。除外基準に従ってリストされた脱毛症および検査値を除く。 -治験薬のいずれかによって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性のある被験者が含まれる場合があります（例：難聴）

9. -免疫抑制薬の現在または以前の使用 治療レジメンの最初の投与前の14日以内。 以下は、この基準の例外です。

   1. 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
   2. プレドニゾンまたは同等の10 mg /日を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
   3. 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：コンピュータ断層撮影（CT）スキャンの前投薬）
10. -原発性免疫不全、固形臓器移植、または結核の病歴。
11. -陽性のB型肝炎DNA、C型肝炎RNA、または既知のHIV感染によって定義されるB型またはC型肝炎の活動性感染を示す検査結果。
12. -治験薬の初回投与前28日以内に弱毒生ワクチンを受領した（注：被験者は、登録されている場合、研究中および治験薬の最後の投与から180日後に生ワクチンを受けるべきではありません）。
13. 妊娠中または授乳中の女性。
14. -治療レジメンの初回投与前4週間以内の大手術（治験責任医師が定義）、または以前の手術からまだ回復中。 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます。
15. -2年以内の他の浸潤性悪性腫瘍 上皮内子宮頸癌、皮膚の非黒色腫性癌、乳房の上皮内乳管癌、または外科的に除去された非浸潤性膀胱癌などの非浸潤性悪性腫瘍を除く。
16. -進行中または活動性の感染症、不安定狭心症、心筋炎の病歴、心筋梗塞≤6か月、またはうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会機能分類IIIまたはIVで定義）を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患-生命を脅かす心室性不整脈、または精神疾患/研究要件の順守を制限する社会的状況に対する継続的な維持療法、有害事象の発生リスクを大幅に高める、または被験者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう。 さらに、左心室駆出率 (LVEF) < 50% 心エコー検査による参加者は除外されます。