Strategia terapii skojarzonej w celu zapobiegania oporności na terapię anty-PD-1 u pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Być w stanie i chcieć wyrazić pisemną i podpisaną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
2. Kobiety w wieku 18 lat lub starsze z rakiem jajnika (OC) w stadium III/IV opornym na platynę (progresja w schemacie zawierającym platynę w ciągu 6 miesięcy leczenia i histologia gruczolakoraka), które można ocenić według kryteriów RECISTv1.1, u których wystąpiła progresja podczas standardowego leczenia . Uczestnicy będą rekrutowani niezależnie od tego, czy otrzymali wcześniej dostępne terapie zatwierdzone przez FDA (w tym dla uczestników z mutacjami, na które można celować, takimi jak mutacje BRCA)

3. Uczestnicy będą kwalifikować się do udziału w badaniu na podstawie następujących badań diagnostycznych:

   1. Historia/badanie fizykalne w ciągu 28 dni przed rejestracją.
   2. Obrazowanie docelowych zmian chorobowych w ciągu 28 dni przed rejestracją.
   3. Oceny specyficzne dla badania:
   4. Rekonwalescencja po niedawnej operacji, radioterapii lub chemioterapii.
   5. Wolne od czynnej infekcji wymagającej antybiotykoterapii (z wyjątkiem niepowikłanej infekcji dróg moczowych).
   6. Każdą terapię hormonalną skierowaną na nowotwór złośliwy należy przerwać co najmniej na tydzień przed rejestracją.
   7. Wszelka inna wcześniejsza terapia ukierunkowana na nowotwór złośliwy, w tym chemioterapia, środki celowane, środki biologiczne, środki immunologiczne i wszelkie środki badane, musi zostać przerwana co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C).
   8. Każda wcześniejsza radioterapia musi zostać zakończona co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją.
   9. Od poważnej operacji muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie.
4. Pacjenci musieli otrzymać i mieć progresję, być oporni lub nie tolerują standardowej terapii platyną. Pacjenci nie powinni otrzymać wcześniej więcej niż 2 linie leczenia ogólnoustrojowego z powodu choroby nawracającej lub z przerzutami (w tym zarówno leczenia standardowego, jak i eksperymentalnego).

5. Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 zmianę, która jest mierzalna przy użyciu wytycznych RECIST w wersji 1.1.

   1. Uprzednio napromienianą zmianę można uznać za docelową, jeśli jest dobrze zdefiniowana, mierzalna zgodnie z RECIST wersja 1.1 i wykazuje wyraźny postęp.
   2. Osoby poddawane świeżym biopsjom guza muszą mieć dodatkowe zmiany niedocelowe, które mogą zostać poddane biopsji przy akceptowalnym ryzyku w ocenie badacza (opcjonalnie).
6. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na dostarczenie zarchiwizowanych próbek guza do badań korelacyjnych biomarkerów. Przed rozpoczęciem badanej terapii należy zidentyfikować tkankę nowotworową i potwierdzić jej dostępność. W warunkach, w których materiały archiwalne są niedostępne lub nie nadają się do użytku, osoby badane muszą wyrazić zgodę i przejść świeżą biopsję guza.
7. Wszystkich pacjentów zachęca się do wyrażenia zgody na wykonanie biopsji guza zarówno przed leczeniem, jak iw trakcie leczenia (opcjonalnie).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ocena wyników 2 lub mniej.
9. W opinii badacza prawdopodobne zakończenie leczenia przez ≥ 8 tygodni.

10. Odpowiednia funkcja narządów określona przez:

    a) Hematologiczne: i) Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 × 109/l (1000/mm3) ii) Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 0,5 × 109/l (500/mm3) iii) Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109 /l (100 000/mm3) bez wspomagania transfuzją w ciągu pierwszych 2 tygodni przed pierwszą dawką iv) Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl bez wspomagania transfuzją w ciągu pierwszych 2 tygodni przed pierwszą dawką b) Nerki: i) Obliczony klirens kreatyniny* (CrCl) lub 24-godzinny klirens kreatyniny > 50 ml/minutę c) wątroba: i) bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); u pacjentów z udokumentowanym/podejrzewanym zespołem Gilberta, bilirubina ≤ 3 × ULN ii) Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (AspAT i/lub AlAT mogą być do 5 × ULN w obecności przerzutów do wątroby , ale nie może być związana z równoczesnym podwyższonym stężeniem bilirubiny)

11. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować co najmniej 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji z badań przesiewowych i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Partner płci żeńskiej musi przez cały ten okres używać męskiej prezerwatywy oraz środka plemnikobójczego, jeśli jest dostępny lokalnie. Odstawienie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Nieuczestniczenie w aktywności seksualnej na czas trwania badania jest dopuszczalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmu i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

    1. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie są chirurgicznie bezpłodne (tj. nie zostały poddane obustronnemu podwiązaniu jajowodów, obustronnemu wycięciu jajników ani całkowitej histerektomii) lub które nie są po menopauzie (zdefiniowane jako 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej).
    2. Wysoce skuteczną metodę antykoncepcji definiuje się jako taką, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie).
    3. Uczestnicy muszą powstrzymać się od karmienia piersią podczas badania i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.

Kryteria wyłączenia:

1. Osoby, które otrzymały wcześniej leczenie schematami zawierającymi niwolumab lub antagonistów CTLA-4, PD-L1, PD-L2 lub PD-1 lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek swoiście ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego.
2. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego produktu lub interpretację bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badania.
3. Historia ciężkich reakcji alergicznych (tj. alergia stopnia 4, reakcja anafilaktyczna, po której pacjent nie wyzdrowiał w ciągu 6 godzin od wprowadzenia leczenia podtrzymującego) na jakiekolwiek nieznane alergeny lub jakiekolwiek składniki formulacji badanego leku.
4. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna (w tym choroba zapalna jelit, celiakia, ziarniniakowatość Wegenera) w ciągu ostatnich 2 lat. Osoby z atopią lub astmą wieku dziecięcego, bielactwem, łysieniem, chorobą Gravesa-Basedowa, chorobą Hashimoto, chorobami autoimmunologicznymi, które zostaną uznane za stabilne przez hormony/sterydoterapię lub łuszczycę niewymagającą leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczone.
5. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub okres obserwacji badania interwencyjnego.
6. Otrzymanie jakiejkolwiek konwencjonalnej lub eksperymentalnej terapii przeciwnowotworowej niewyszczególnionej powyżej w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leczenia skojarzonego; w przypadku przeciwciał monoklonalnych, 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy, przed podaniem pierwszej dawki leczenia skojarzonego.
7. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, immunoterapia lub terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insulina w cukrzycy i hormonalna terapia zastępcza).
8. Nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące do stopnia 0 lub 1 wg NCI CTCAE V5.0, z wyjątkiem łysienia i wartości laboratoryjnych wymienionych zgodnie z kryteriami włączenia. Można uwzględnić osoby z nieodwracalną toksycznością, której zaostrzenia po jakimkolwiek badanym produkcie nie można zasadnie oczekiwać (np. utrata słuchu)

9. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki jakiegokolwiek schematu leczenia. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
   2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentu
   3. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej (CT))
10. Historia pierwotnego niedoboru odporności, przeszczepu narządu miąższowego lub gruźlicy.
11. Wyniki testu wskazujące na aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C określone przez pozytywny wynik badania DNA wirusa zapalenia wątroby typu B, RNA wirusa zapalenia wątroby typu C lub znane zakażenie wirusem HIV.
12. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych produktów (UWAGA: uczestnicy, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas badania i 180 dni po ostatniej dawce badanych produktów).
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
14. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki schematu leczenia lub okres rekonwalescencji po wcześniejszym zabiegu chirurgicznym. Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian z zamiarem paliatywnym.
15. Inny inwazyjny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat, z wyjątkiem nieinwazyjnych nowotworów złośliwych, takich jak rak szyjki macicy in situ, nieczerniakowy rak skóry, rak przewodowy in situ piersi lub nieinwazyjny rak pęcherza moczowego, który został/został usunięty chirurgicznie.
16. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, niestabilna dławica piersiowa, zapalenie mięśnia sercowego w wywiadzie, zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy lub zastoinowa niewydolność serca (zgodnie z klasyfikacją czynnościową III lub IV wg New York Heart Association) wymagająca zastosowania trwające leczenie podtrzymujące w przypadku zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu lub choroby psychicznej/sytuacji społecznych, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań dotyczących badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub ograniczały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody. Ponadto uczestnicy z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50% na podstawie badania echokardiograficznego zostaną wykluczeni.