Een combinatietherapiestrategie om weerstand tegen anti-PD-1-therapie te voorkomen bij patiënten met gemetastaseerde eierstokkanker

Inclusiecriteria:

1. In staat en bereid zijn om schriftelijke en ondertekende geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
2. Vrouwen van 18 jaar of ouder met stadium III/IV platina-refractaire ovariumcarcinoom (OC) (progressie op een platina-bevattend regime binnen 6 maanden therapie en adenocarcinoomhistologie) die evalueerbaar zijn aan de hand van RECISTv1.1-criteria die progressie maakten op standaardbehandeling . Deelnemers worden geworven ongeacht of ze eerder beschikbare door de FDA goedgekeurde therapieën hebben ontvangen (ook voor deelnemers met targetbare mutaties, zoals BRCA-mutaties)

3. Proefpersonen komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek op basis van de volgende diagnostische opwerking:

   1. Anamnese/lichamelijk onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
   2. Beeldvorming van doellaesie(s) binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.
   3. Studiespecifieke beoordelingen:
   4. Herstel van de gevolgen van een recente operatie, radiotherapie of chemotherapie.
   5. Vrij van actieve infectie waarvoor antibiotica nodig zijn (met uitzondering van ongecompliceerde urineweginfectie).
   6. Elke op de kwaadaardige tumor gerichte hormonale therapie dient minimaal één week voor aanmelding te worden gestaakt.
   7. Elke andere eerdere therapie gericht op de kwaadaardige tumor, waaronder chemotherapie, doelgerichte middelen, biologische middelen, immunologische middelen en eventuele onderzoeksmiddelen, moet ten minste 4 weken voorafgaand aan de registratie worden stopgezet (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C).
   8. Eventuele eerdere bestralingen dienen minimaal 4 weken voor aanmelding te zijn afgerond.
   9. Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds de grote operatie.
4. Proefpersonen moeten de standaard platinatherapie hebben gekregen en er progressie in hebben gemaakt, refractair zijn of intolerant zijn voor standaard platinatherapie. Proefpersonen mogen niet meer dan 2 eerdere lijnen van systemische therapie hebben gekregen voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte (inclusief standaardzorg en experimentele therapieën).

5. Proefpersonen moeten ten minste 1 laesie hebben die meetbaar is volgens de richtlijnen van RECIST versie 1.1.

   1. Een eerder bestraalde laesie kan worden beschouwd als een doellaesie als de laesie goed gedefinieerd is, meetbaar volgens RECIST versie 1.1, en duidelijk is gevorderd.
   2. Proefpersonen die nieuwe tumorbiopten ondergaan, moeten aanvullende niet-doellaesies hebben waarvan biopsie kan worden uitgevoerd met een aanvaardbaar risico, zoals beoordeeld door de onderzoeker (optioneel).
6. Proefpersonen moeten toestemming geven om gearchiveerde tumorspecimens te verstrekken voor correlatieve biomarkeronderzoeken. Tumorweefsel moet worden geïdentificeerd en de beschikbaarheid moet worden bevestigd voordat de studietherapie wordt gestart. In de setting waar archiefmateriaal niet beschikbaar is of ongeschikt voor gebruik, moeten proefpersonen toestemming geven en een nieuwe tumorbiopsie ondergaan.
7. Alle proefpersonen worden aangemoedigd om in te stemmen met en zowel voorbehandeling als on-treatment (optionele) tumorbiopten te geven.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiescore van 2 of lager.
9. Naar de mening van de onderzoeker waarschijnlijk een behandeling van ≥ 8 weken.

10. Adequate orgaanfunctie zoals bepaald door:

    a) Hematologisch: i) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 109/l (1.000/mm3) ii) Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥ 0,5 × 109/l (500/mm3) iii) Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109 /L (100.000/mm3) zonder transfusieondersteuning binnen de eerste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis iv) Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL zonder transfusieondersteuning binnen de eerste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis b) Nier: i) Berekende creatinineklaring* (CrCl) of 24-uurs urine CrCl > 50 ml/minuut c) Lever: i) Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN); voor proefpersonen met gedocumenteerd/vermoedelijk syndroom van Gilbert, bilirubine ≤ 3 × ULN ii) Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN (AST en/of ALAT kunnen oplopen tot 5 × ULN in aanwezigheid van levermetastase maar kan niet in verband worden gebracht met gelijktijdig verhoogd bilirubine)

11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ten minste 1 zeer effectieve anticonceptiemethode uit de screening gebruiken en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. De mannelijke partner van de vrouwelijke proefpersoon moet gedurende deze periode een mannencondoom gebruiken plus, indien plaatselijk beschikbaar, zaaddodend middel. Stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Geen seksuele activiteit uitoefenen tijdens de duur van de studie is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

    1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. geen bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie hebben ondergaan) of die niet postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak).
    2. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik.
    3. Proefpersonen moeten tijdens het onderzoek en gedurende 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct afzien van borstvoeding.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen die eerder zijn behandeld met regimes die nivolumab of CTLA-4-, PD-L1-, PD-L2- of PD-1-antagonisten bevatten of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten.
2. Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van het onderzoeksproduct of de interpretatie van de veiligheid van proefpersonen of onderzoeksresultaten zou verstoren.
3. Geschiedenis van ernstige allergische reacties (d.w.z. Graad 4 allergie, anafylactische reactie waarvan de proefpersoon niet herstelde binnen 6 uur na instelling van ondersteunende zorg) op onbekende allergenen of componenten van de formuleringen van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuunziekte (inclusief inflammatoire darmziekte, coeliakie, Wegener-granulomatose) in de afgelopen 2 jaar. Patiënten met atopie of astma in de kindertijd, vitiligo, alopecia, de ziekte van Graves, de ziekte van Hashimoto, auto-immuunziekten die als stabiel worden beschouwd door vervanging van hormonen/steroïden of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben (in de afgelopen 2 jaar), worden niet uitgesloten.
5. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of de follow-upperiode van een interventionele studie.
6. Ontvangst van een conventionele of experimentele antikankertherapie die hierboven niet anders is gespecificeerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de combinatiebehandeling; in het geval van monoklonale antilichamen, 28 dagen of 5 halfwaardetijden, welke korter is, voorafgaand aan de eerste dosis van de combinatiebehandeling.
7. Elke gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie of biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes en hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel.
8. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als niet opgelost tot NCI CTCAE V5.0, graad 0 of 1, met uitzondering van alopecia en laboratoriumwaarden vermeld volgens de inclusiecriteria. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze door een van de onderzoeksproducten worden verergerd, kunnen worden opgenomen (bijv. gehoorverlies).

9. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van een behandelingsregime. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
   2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag
   3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie voor computertomografie (CT) scan)
10. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie, solide orgaantransplantatie of tuberculose.
11. Testresultaten wijzen op een actieve infectie met hepatitis B of C gedefinieerd door positief hepatitis B-DNA, hepatitis C-RNA of bekende hiv-infectie.
12. Ontvangst van levend, verzwakt vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproducten (OPMERKING: proefpersonen, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens het onderzoek en 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksproducten).
13. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
14. Grote operatie (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het behandelingsregime, of nog herstellende van een eerdere operatie. Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
15. Andere invasieve maligniteiten binnen 2 jaar behalve niet-invasieve maligniteiten zoals cervicaal carcinoom in situ, niet-melanomateus huidcarcinoom, ductaal carcinoom in situ van de borst of niet-invasief blaascarcinoom dat operatief is/zijn verwijderd.
16. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, onstabiele angina pectoris, voorgeschiedenis van myocarditis, myocardinfarct ≤6 maanden of congestief hartfalen (zoals gedefinieerd door New York Heart Association Functional Classification III of IV) waarvoor het gebruik van voortdurende onderhoudstherapie voor levensbedreigende ventriculaire aritmieën, of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zouden verhogen of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen. Bovendien worden deelnemers met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% op echocardiogram uitgesloten.