Une stratégie de thérapie combinée pour prévenir la résistance à la thérapie anti-PD-1 chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire métastatique

Critère d'intégration:

1. Être capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit et signé avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
2. Femmes, 18 ans ou plus, atteintes d'un cancer de l'ovaire (OC) réfractaire au platine de stade III/IV (progrès sous traitement contenant du platine dans les 6 mois suivant le traitement et histologie de l'adénocarcinome) pouvant être évalués selon les critères RECISTv1.1 et ayant progressé sous traitement standard . Les participants seront recrutés indépendamment du fait qu'ils aient déjà reçu des thérapies approuvées par la FDA (y compris pour les participants présentant des mutations ciblables, telles que les mutations BRCA)

3. Les sujets seront éligibles pour l'entrée à l'étude sur la base du bilan diagnostique suivant :

   1. Antécédents / examen physique dans les 28 jours précédant l'inscription.
   2. Imagerie de la ou des lésions cibles dans les 28 jours précédant l'enregistrement.
   3. Évaluations spécifiques à l'étude :
   4. Récupération des effets d'une intervention chirurgicale, d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie récente.
   5. Indemne d'infection active nécessitant des antibiotiques (à l'exception des infections urinaires non compliquées).
   6. Toute thérapie hormonale dirigée contre la tumeur maligne doit être interrompue au moins une semaine avant l'enregistrement.
   7. Tout autre traitement antérieur dirigé contre la tumeur maligne, y compris la chimiothérapie, les agents ciblés, les agents biologiques, les agents immunologiques et tout agent expérimental, doit être interrompu au moins 4 semaines avant l'enregistrement (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C).
   8. Toute radiothérapie antérieure doit être complétée au moins 4 semaines avant l'inscription.
   9. Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis la chirurgie majeure.
4. Les sujets doivent avoir reçu et avoir progressé, être réfractaires ou intolérants à la thérapie standard à base de platine. Les sujets ne doivent pas avoir reçu plus de 2 lignes antérieures de traitement systémique pour une maladie récurrente ou métastatique (y compris les traitements standard et expérimentaux).

5. Les sujets doivent avoir au moins 1 lésion mesurable à l'aide des directives RECIST version 1.1.

   1. Une lésion précédemment irradiée peut être considérée comme une lésion cible si la lésion est bien définie, mesurable selon RECIST Version 1.1 et a clairement progressé.
   2. Les sujets subissant des biopsies tumorales fraîches doivent avoir des lésions non cibles supplémentaires qui peuvent être biopsiées à un risque acceptable tel que jugé par l'investigateur (facultatif).
6. Les sujets doivent consentir à fournir des échantillons de tumeurs archivés pour des études corrélatives de biomarqueurs. Le tissu tumoral doit être identifié et sa disponibilité confirmée avant le début du traitement à l'étude. Dans le cadre où les documents d'archives ne sont pas disponibles ou ne conviennent pas à l'utilisation, les sujets doivent donner leur consentement et subir une biopsie tumorale fraîche.
7. Tous les sujets sont encouragés à consentir et à fournir des biopsies tumorales avant et pendant le traitement (facultatif).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Score de performance de 2 ou moins.
9. De l'avis de l'investigateur susceptible de compléter ≥ 8 semaines de traitement.

10. Fonction organique adéquate déterminée par :

    a) Hématologique : i) Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1 000/mm3) ii) Numération absolue des lymphocytes (ALC) ≥ 0,5 × 109/L (500/mm3) iii) Numération plaquettaire ≥ 100 × 109 /L (100 000/mm3) sans soutien transfusionnel dans les 2 premières semaines précédant la première dose iv) Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL sans soutien transfusionnel dans les 2 premières semaines précédant la première dose b) Rénal : i) Clairance de la créatinine calculée* (ClCr) ou ClCr urinaire sur 24 heures > 50 mL/minute c) Hépatique : i) Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; pour les sujets avec un syndrome de Gilbert documenté/suspect, bilirubine ≤ 3 × LSN ii) Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (AST et/ou ALT peuvent atteindre 5 × LSN en présence de métastases hépatiques , mais ne peut pas être associé à une élévation simultanée de la bilirubine)

11. Les sujets féminins en âge de procréer qui sont sexuellement actifs avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins 1 méthode de contraception hautement efficace à partir du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 180 jours après la dernière dose du produit expérimental. Le partenaire masculin du sujet féminin doit utiliser un préservatif masculin plus, s'il est disponible localement, un spermicide pendant toute cette période. L'arrêt de la contraception après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. Ne pas s'engager dans une activité sexuelle pendant la durée de l'étude est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

    1. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c'est-à-dire qui n'ont pas subi de ligature bilatérale des trompes, d'ovariectomie bilatérale ou d'hystérectomie complète) ou qui ne sont pas ménopausées (définies comme 12 mois sans règles sans autre cause médicale).
    2. Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement.
    3. Les sujets doivent s'abstenir d'allaiter pendant l'étude et pendant 180 jours après la dernière dose du produit expérimental.

Critère d'exclusion:

1. - Sujets ayant reçu un traitement antérieur avec des schémas thérapeutiques contenant du nivolumab ou des antagonistes CTLA-4, PD-L1, PD-L2 ou PD-1 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les voies de contrôle immunitaire.
2. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du produit expérimental ou l'interprétation de l'innocuité du sujet ou des résultats de l'étude.
3. Antécédents de réactions allergiques graves (c'est-à-dire, allergie de grade 4, réaction anaphylactique dont le sujet ne s'est pas remis dans les 6 heures suivant l'institution de soins de soutien) à tout allergène inconnu ou à tout composant des formulations médicamenteuses à l'étude.
4. Maladie auto-immune active ou antérieure documentée (y compris maladie intestinale inflammatoire, maladie cœliaque, granulomatose de Wegener) au cours des 2 dernières années. Les sujets atteints d'atopie ou d'asthme infantile, de vitiligo, d'alopécie, de la maladie de Graves, de la maladie de Hashimoto, de maladies auto-immunes qui seront considérées comme stables par remplacement hormonal/stéroïde ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.
5. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou de la période de suivi d'une étude interventionnelle.
6. Réception de toute thérapie anticancéreuse conventionnelle ou expérimentale non spécifiée ci-dessus dans les 28 jours précédant la première dose du traitement combiné ; dans le cas d'anticorps monoclonaux, 28 jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, avant la première dose du traitement combiné.
7. Toute chimiothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'hormones pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'insuline pour le diabète et l'hormonothérapie substitutive) est acceptable.
8. Toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme n'ayant pas résolu le NCI CTCAE V5.0, grade 0 ou 1, à l'exception de l'alopécie et des valeurs de laboratoire répertoriées selon les critères d'inclusion. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par l'un des produits expérimentaux peuvent être inclus (par exemple, une perte auditive)

9. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de tout schéma thérapeutique. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
   2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent
   3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie (TDM))
10. Antécédents d'immunodéficience primaire, de transplantation d'organe solide ou de tuberculose.
11. Résultats du test indiquant une infection active par l'hépatite B ou C définie par un ADN de l'hépatite B positif, un ARN de l'hépatite C ou une infection connue par le VIH.
12. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose de produits expérimentaux (REMARQUE : les sujets, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et 180 jours après la dernière dose de produits expérimentaux).
13. Femmes enceintes ou allaitantes.
14. Chirurgie majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 4 semaines précédant la première dose du schéma thérapeutique, ou encore en convalescence après une chirurgie antérieure. La chirurgie locale des lésions isolées à visée palliative est acceptable.
15. Autre tumeur maligne invasive dans les 2 ans, à l'exception des tumeurs malignes non invasives telles que le carcinome cervical in situ, le carcinome non mélanomateux de la peau, le carcinome canalaire in situ du sein ou le carcinome non invasif de la vessie qui a été enlevé chirurgicalement.
16. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une angine de poitrine instable, des antécédents de myocardite, un infarctus du myocarde ≤ 6 mois ou une insuffisance cardiaque congestive (telle que définie par la classification fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association) nécessitant l'utilisation de traitement d'entretien en cours pour les arythmies ventriculaires potentiellement mortelles ou les maladies psychiatriques/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des événements indésirables ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit. De plus, les participants avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % par échocardiogramme seront exclus.