Strategie kombinované terapie k prevenci rezistence k léčbě anti-PD-1 u pacientek s metastatickým karcinomem vaječníků

Kritéria pro zařazení:

1. Být schopen a ochotný poskytnout písemný a podepsaný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
2. Ženy ve věku 18 let nebo starší s rakovinou vaječníků rezistentních na platinu (OC) ve stádiu III / IV (progrese na režimu obsahujícím platinu do 6 měsíců od terapie a histologii adenokarcinomu), které lze hodnotit podle kritérií RECISTv1.1 a které progredovaly při standardní léčbě . Účastníci budou přijati bez ohledu na to, zda dříve obdrželi dostupné terapie schválené FDA (včetně účastníků s cílitelnými mutacemi, jako jsou mutace BRCA)

3. Subjekty budou způsobilé pro vstup do studie na základě následujícího diagnostického zpracování:

   1. Anamnéza/fyzické vyšetření do 28 dnů před registrací.
   2. Zobrazení cílové léze (lézí) do 28 dnů před registrací.
   3. Hodnocení specifické pro studii:
   4. Zotavení z účinků nedávné operace, radioterapie nebo chemoterapie.
   5. Bez aktivní infekce vyžadující antibiotika (s výjimkou nekomplikované infekce močových cest).
   6. Jakákoli hormonální terapie zaměřená na maligní nádor musí být ukončena nejméně jeden týden před registrací.
   7. Jakákoli další předchozí terapie zaměřená na maligní nádor, včetně chemoterapie, cílených látek, biologických látek, imunologických látek a jakýchkoliv hodnocených látek, musí být přerušena alespoň 4 týdny před registrací (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C).
   8. Jakákoli předchozí radiační terapie musí být dokončena alespoň 4 týdny před registrací.
   9. Od velké operace musí uplynout alespoň 4 týdny.
4. Subjekty musely dostat a progredovat, jsou refrakterní nebo netolerují standardní terapii platinou. Subjekty by neměly dostat více než 2 předchozí linie systémové terapie pro recidivující nebo metastatické onemocnění (včetně standardní péče a testovaných terapií).

5. Subjekty musí mít alespoň 1 lézi, která je měřitelná pomocí pokynů RECIST verze 1.1.

   1. Dříve ozářená léze může být považována za cílovou lézi, pokud je léze dobře definovaná, měřitelná podle RECIST verze 1.1 a jasně progredovala.
   2. Subjekty, které podstupují čerstvé biopsie nádoru, musí mít další necílové léze, které lze provést biopsií s přijatelným rizikem podle posouzení zkoušejícího (volitelně).
6. Subjekty musí souhlasit s poskytnutím archivovaných vzorků nádorů pro korelativní studie biomarkerů. Před zahájením studijní terapie musí být identifikována nádorová tkáň a potvrzena dostupnost. V prostředí, kde je archivní materiál nedostupný nebo nevhodný pro použití, musí subjekty souhlasit a podstoupit čerstvou biopsii nádoru.
7. Všem subjektům se doporučuje, aby souhlasili s biopsií nádoru před léčbou i během léčby (volitelně) a poskytovali ji.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Výkonnostní skóre 2 nebo méně.
9. Podle názoru zkoušejícího pravděpodobně dokončí ≥ 8 týdnů léčby.

10. Přiměřená funkce orgánů, jak je stanoveno:

    a) Hematologické: i) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 109/l (1 000/mm3) ii) Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,5 × 109/l (500/mm3) iii) Počet krevních destiček ≥ 100 × 1 /L (100 000/mm3) bez transfuzní podpory během prvních 2 týdnů před první dávkou iv) Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl bez transfuzní podpory během prvních 2 týdnů před první dávkou b) Renální: i) Vypočítaná clearance kreatininu* (CrCl) nebo 24hodinová moč CrCl > 50 ml/minutu c) Jaterní: i) Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN); pro subjekty s dokumentovaným/podezřelým Gilbertovým syndromem, bilirubin ≤ 3 × ULN ii) Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (AST a/nebo ALT může být až 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz , ale nemůže být spojen se současným zvýšeným bilirubinem)

11. Subjekty ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat alespoň 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce ze screeningu a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 180 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Mužský partner ženského subjektu musí během tohoto období používat mužský kondom plus, je-li lokálně dostupný, spermicid. Vysazení antikoncepce po tomto bodě je třeba konzultovat s odpovědným lékařem. Neúčastnit se sexuální aktivity po dobu trvání studie je přijatelným postupem; periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce.

    1. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. neprodělaly bilaterální tubární ligaci, bilaterální ooforektomii nebo kompletní hysterektomii) nebo které nejsou postmenopauzální (definováno jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny).
    2. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně.
    3. Subjekty se musí zdržet kojení během studie a po dobu 180 dnů po poslední dávce hodnoceného produktu.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty, které dostaly předchozí terapii s režimy obsahujícími nivolumab nebo CTLA-4, PD-L1, PD-L2 nebo PD-1 antagonisty nebo jakoukoli jinou protilátku nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T buněk nebo imunitní kontrolní body.
2. Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího narušovala hodnocení hodnoceného produktu nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie.
3. Závažné alergické reakce v anamnéze (tj. alergie 4. stupně, anafylaktická reakce, ze které se subjekt nezotavil do 6 hodin od zahájení podpůrné péče) na jakékoli neznámé alergeny nebo jakékoli složky formulací studovaného léčiva.
4. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění (včetně zánětlivého onemocnění střev, celiakie, Wegenerovy granulomatózy) během posledních 2 let. Nejsou vyloučeni jedinci s dětskou atopií nebo astmatem, vitiligem, alopecií, Gravesovou nemocí, Hashimotovou nemocí, autoimunitními nemocemi, které budou považovány za stabilní hormony/substitucí steroidů nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let).
5. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo období sledování intervenční studie.
6. Příjem jakékoli konvenční nebo výzkumné protinádorové terapie jinak nespecifikované výše během 28 dnů před první dávkou kombinované léčby; v případě monoklonálních protilátek 28 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou kombinované léčby.
7. Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie nebo biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonů pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. inzulín pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné.
8. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyléčené na NCI CTCAE V5.0, stupeň 0 nebo 1, s výjimkou alopecie a laboratorních hodnot uvedených podle kritérií pro zařazení. Mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by mohla být exacerbována některým ze zkoumaných produktů (např. ztráta sluchu)

9. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli léčebného režimu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
   2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
   3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. počítačová tomografie (CT) premedikace)
10. Anamnéza primární imunodeficience, transplantace solidních orgánů nebo tuberkulózy.
11. Výsledky testů naznačující aktivní infekci hepatitidou B nebo C definovanou pozitivní DNA hepatitidy B, RNA hepatitidy C nebo známou infekcí HIV.
12. Příjem živé, oslabené vakcíny během 28 dnů před první dávkou hodnocených produktů (POZNÁMKA: Subjekty, pokud jsou zařazeny, by neměly dostávat živou vakcínu během studie a 180 dní po poslední dávce hodnocených produktů).
13. Těhotné nebo kojící ženy.
14. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 4 týdnů před první dávkou léčebného režimu nebo se stále zotavuje z předchozího chirurgického zákroku. Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
15. Jiná invazivní malignita do 2 let s výjimkou neinvazivních malignit, jako je cervikální karcinom in situ, nemelanomatózní karcinom kůže, duktální karcinom in situ prsu nebo neinvazivní karcinom močového měchýře, který byl/byly chirurgicky odstraněny.
16. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, nestabilní anginu pectoris, anamnézu myokarditidy, infarkt myokardu ≤ 6 měsíců nebo městnavé srdeční selhání (jak je definováno podle New York Heart Association Funkční klasifikace III nebo IV) vyžadující použití pokračující udržovací léčba život ohrožujících ventrikulárních arytmií nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku nežádoucích příhod nebo omezovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas. Kromě toho budou vyloučeni účastníci s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu.