Una strategia di terapia combinata per prevenire la resistenza alla terapia anti-PD-1 nelle pazienti con carcinoma ovarico metastatico

Criterio di inclusione:

1. Essere in grado e disposti a fornire il consenso informato scritto e firmato prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
2. Donne, di età pari o superiore a 18 anni, con carcinoma ovarico (OC) refrattario al platino in stadio III/IV (progredito con un regime contenente platino entro 6 mesi dalla terapia e istologia dell'adenocarcinoma) che può essere valutabile secondo i criteri RECISTv1.1 che sono progredite con il trattamento standard . I partecipanti verranno reclutati indipendentemente dal fatto che abbiano ricevuto in precedenza terapie disponibili approvate dalla FDA (anche per i partecipanti con mutazioni mirabili, come le mutazioni BRCA)

3. I soggetti saranno idonei per l'ingresso nello studio in base al seguente esame diagnostico:

   1. Anamnesi/esame fisico entro 28 giorni prima della registrazione.
   2. Imaging delle lesioni target entro 28 giorni prima della registrazione.
   3. Valutazioni specifiche dello studio:
   4. Recupero dagli effetti di recenti interventi chirurgici, radioterapia o chemioterapia.
   5. Privo di infezione attiva che richieda antibiotici (ad eccezione dell'infezione del tratto urinario non complicata).
   6. Qualsiasi terapia ormonale diretta al tumore maligno deve essere interrotta almeno una settimana prima della registrazione.
   7. Qualsiasi altra terapia precedente diretta al tumore maligno, inclusa la chemioterapia, agenti mirati, agenti biologici, agenti immunologici e qualsiasi agente sperimentale, deve essere interrotta almeno 4 settimane prima della registrazione (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C).
   8. Qualsiasi precedente radioterapia deve essere completata almeno 4 settimane prima della registrazione.
   9. Devono essere trascorse almeno 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore.
4. I soggetti devono aver ricevuto e avere avuto progressione, sono refrattari o intolleranti alla terapia a base di platino standard. I soggetti non devono aver ricevuto più di 2 precedenti linee di terapia sistemica per malattia ricorrente o metastatica (comprese sia le terapie standard che quelle sperimentali).

5. I soggetti devono avere almeno 1 lesione misurabile utilizzando le linee guida RECIST versione 1.1.

   1. Una lesione precedentemente irradiata può essere considerata una lesione bersaglio se la lesione è ben definita, misurabile secondo RECIST versione 1.1 ed è chiaramente progredita.
   2. I soggetti sottoposti a biopsie tumorali fresche devono avere ulteriori lesioni non bersaglio che possono essere sottoposte a biopsia a rischio accettabile secondo il giudizio dello sperimentatore (facoltativo).
6. I soggetti devono acconsentire a fornire campioni tumorali archiviati per studi sui biomarcatori correlati. Il tessuto tumorale deve essere identificato e la disponibilità confermata prima dell'inizio della terapia in studio. Nell'ambiente in cui il materiale d'archivio non è disponibile o non è adatto all'uso, i soggetti devono acconsentire e sottoporsi a nuova biopsia tumorale.
7. Tutti i soggetti sono incoraggiati ad acconsentire e fornire biopsie tumorali sia pretrattamento che durante il trattamento (facoltativo).
8. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari o inferiore a 2.
9. Secondo l'opinione dello sperimentatore è probabile che completi ≥ 8 settimane di trattamento.

10. Adeguata funzione degli organi determinata da:

    a) Ematologico: i) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1.000/mm3) ii) Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 0,5 × 109/L (500/mm3) iii) Conta piastrinica ≥ 100 × 109 /L (100.000/mm3) senza supporto trasfusionale entro le prime 2 settimane prima della prima dose iv) Emoglobina ≥ 9,0 g/dL senza supporto trasfusionale entro le prime 2 settimane prima della prima dose b) Renale: i) Clearance della creatinina calcolata* (CrCl) o urina delle 24 ore CrCl > 50 mL/minuto c) Epatica: i) Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); per i soggetti con sindrome di Gilbert documentata/sospetta, bilirubina ≤ 3 × ULN ii) Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (AST e/o ALT possono essere fino a 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche , ma non può essere associato a bilirubina elevata concomitante)

11. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace dallo screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 180 giorni dopo la dose finale del prodotto sperimentale. Il partner maschile del soggetto femminile deve utilizzare il preservativo maschile più, se disponibile localmente, lo spermicida per tutto questo periodo. La cessazione della contraccezione dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. Non impegnarsi in attività sessuali per la durata dello studio è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

    1. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè, non sono state sottoposte a legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o che non sono in postmenopausa (definite come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa).
    2. Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto.
    3. I soggetti devono astenersi dall'allattamento al seno durante lo studio e per 180 giorni dopo la dose finale del prodotto sperimentale.

Criteri di esclusione:

1. - Soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia con regimi contenenti nivolumab o antagonisti di CTLA-4, PD-L1, PD-L2 o PD-1 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario.
2. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio.
3. Storia di gravi reazioni allergiche (ad es. allergia di grado 4, reazione anafilattica da cui il soggetto non si è ripreso entro 6 ore dall'inizio della terapia di supporto) a qualsiasi allergene sconosciuto o qualsiasi componente delle formulazioni del farmaco in studio.
4. - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata (inclusa malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca, granulomatosi di Wegener) negli ultimi 2 anni. Non sono esclusi soggetti con atopia o asma infantile, vitiligine, alopecia, malattia di Graves, malattia di Hashimoto, malattie autoimmuni che saranno considerate stabili da ormoni/sostituzione steroidea o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni).
5. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico.
6. Ricezione di qualsiasi terapia antitumorale convenzionale o sperimentale non altrimenti specificata sopra entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento combinato; nel caso di anticorpi monoclonali, 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose del trattamento di associazione.
7. Qualsiasi chemioterapia concomitante, immunoterapia o terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad es. insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
8. Tossicità irrisolte da precedente terapia antitumorale, definite come non risolte a NCI CTCAE V5.0, Grado 0 o 1 ad eccezione dell'alopecia e dei valori di laboratorio elencati secondo i criteri di inclusione. Possono essere inclusi soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata da uno qualsiasi dei prodotti sperimentali (ad esempio, perdita dell'udito)

9. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi regime di trattamento. Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio, iniezione intra-articolare)
   2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente
   3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata (TC))
10. Storia di immunodeficienza primaria, trapianto di organi solidi o tubercolosi.
11. Risultati del test che indicano un'infezione attiva da epatite B o C definita da DNA dell'epatite B positivo, RNA dell'epatite C o infezione da HIV nota.
12. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose di prodotti sperimentali (NOTA: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e 180 giorni dopo l'ultima dose di prodotti sperimentali).
13. Donne incinte o che allattano.
14. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 4 settimane prima della prima dose del regime di trattamento o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico. La chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
15. Altri tumori maligni invasivi entro 2 anni ad eccezione dei tumori maligni non invasivi come carcinoma cervicale in situ, carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma duttale in situ della mammella o carcinoma della vescica non invasivo che è stato/è stato rimosso chirurgicamente.
16. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, angina pectoris instabile, anamnesi di miocardite, infarto del miocardio ≤6 mesi o insufficienza cardiaca congestizia (come definita dalla classificazione funzionale III o IV della New York Heart Association) che richiedono l'uso di terapia di mantenimento in corso per aritmie ventricolari pericolose per la vita o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con i requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto. Inoltre, saranno esclusi i partecipanti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% all'ecocardiogramma.