En kombinationsterapistrategi for at forhindre anti-PD-1-terapiresistens hos patienter med metastatisk ovariecancer

Inklusionskriterier:

1. Være i stand til og villig til at give skriftligt og underskrevet informeret samtykke forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
2. Kvinder, 18 år eller ældre, med stadium III/IV platin-refraktær ovariecancer (OC) (fremskridt på et platinholdigt regime inden for 6 måneder efter terapi og adenocarcinom histologi), som kan evalueres ved RECISTv1.1 kriterier, som udviklede sig på standardbehandling . Deltagerne vil blive rekrutteret, uanset om de tidligere har modtaget tilgængelige FDA-godkendte behandlinger (inklusive for deltagere med målrettede mutationer, såsom BRCA-mutationer)

3. Emner vil være berettiget til studieadgang baseret på følgende diagnostiske oparbejdning:

   1. Anamnese/fysisk undersøgelse inden for 28 dage før tilmelding.
   2. Billeddannelse af mållæsion(er) inden for 28 dage før registrering.
   3. Studiespecifikke vurderinger:
   4. Restitution fra virkningerne af nylig operation, strålebehandling eller kemoterapi.
   5. Fri for aktiv infektion, der kræver antibiotika (med undtagelse af ukompliceret urinvejsinfektion).
   6. Enhver hormonbehandling rettet mod den ondartede tumor skal seponeres mindst en uge før registrering.
   7. Enhver anden tidligere behandling rettet mod den ondartede tumor, inklusive kemoterapi, målrettede midler, biologiske midler, immunologiske midler og eventuelle forsøgsmidler, skal seponeres mindst 4 uger før registrering (6 uger for nitrosourea eller mitomycin C).
   8. Enhver forudgående strålebehandling skal være afsluttet mindst 4 uger før registrering.
   9. Der skal være gået mindst 4 uger siden større operation.
4. Forsøgspersonerne skal have modtaget og have udviklet sig, være refraktære eller intolerante over for standard platinbehandling. Forsøgspersoner bør ikke have modtaget mere end 2 tidligere linjer med systemisk terapi for tilbagevendende eller metastatisk sygdom (inklusive både standardbehandling og undersøgelsesbehandlinger).

5. Forsøgspersoner skal have mindst 1 læsion, der kan måles ved hjælp af RECIST Version 1.1 retningslinjer.

   1. En tidligere bestrålet læsion kan betragtes som en mållæsion, hvis læsionen er veldefineret, målbar i henhold til RECIST Version 1.1 og er klart fremskreden.
   2. Forsøgspersoner, der gennemgår friske tumorbiopsier, skal have yderligere ikke-mållæsioner, der kan biopsieres med en acceptabel risiko som vurderet af investigator (valgfrit).
6. Forsøgspersoner skal give samtykke til at levere arkiverede tumorprøver til korrelative biomarkørundersøgelser. Tumorvæv skal identificeres og tilgængelighed bekræftes før påbegyndelse af undersøgelsesterapi. I de omgivelser, hvor arkivmateriale er utilgængeligt eller uegnet til brug, skal forsøgspersonerne give samtykke og gennemgå en ny tumorbiopsi.
7. Alle forsøgspersoner opfordres til at give samtykke til og give både forbehandling og under-behandling (valgfrit) tumorbiopsier.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 2 eller mindre.
9. Efter investigatorens opfattelse vil sandsynligvis fuldføre ≥ 8 ugers behandling.

10. Tilstrækkelig organfunktion som bestemt af:

    a) Hæmatologisk: i) Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 × 109/L (1.000/mm3) ii) Absolut lymfocyttal (ALC) ≥ 0,5 × 109/L (500/mm3) iii) Blodpladeantal ≥ 10900 /L (100.000/mm3) uden transfusionsstøtte inden for de første 2 uger før første dosis iv) Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL uden transfusionsstøtte inden for de første 2 uger før første dosis b) Renal: i) Beregnet kreatininclearance* (CrCl) eller 24-timers urin CrCl > 50 ml/minut c) Hepatisk: i) Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); for forsøgspersoner med dokumenteret/mistænkt Gilberts syndrom, bilirubin ≤ 3 × ULN ii) Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (AST og/eller ALT kan være op til 5 × ULN i nærvær af levermetastaser , men kan ikke associeres med samtidig forhøjet bilirubin)

11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst 1 meget effektiv præventionsmetode fra screening og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 180 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Den kvindelige forsøgspersons mandlige partner skal bruge mandligt kondom plus, hvis det er lokalt tilgængeligt, sæddræbende middel i hele denne periode. Ophør med prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Ikke at deltage i seksuel aktivitet under undersøgelsens varighed er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder.

    1. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. ikke har gennemgået bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fuldstændig hysterektomi), eller som ikke er postmenopausale (defineret som 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag).
    2. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt.
    3. Forsøgspersoner skal afstå fra at amme under undersøgelsen og i 180 dage efter den endelige dosis af forsøgsproduktet.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget behandling med regimer indeholdende nivolumab eller CTLA-4, PD-L1, PD-L2 eller PD-1 antagonister eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle-co-stimulering eller immunkontrolpunkter.
2. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​forsøgsproduktet eller fortolkningen af ​​forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesresultater.
3. Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner (dvs. grad 4-allergi, anafylaktisk reaktion, hvorfra forsøgspersonen ikke kom sig inden for 6 timer efter påbegyndelse af støttende behandling) over for ukendte allergener eller komponenter i undersøgelseslægemiddelformuleringerne.
4. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom (herunder inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki, Wegeners granulomatose) inden for de seneste 2 år. Personer med atopi eller astma i barndommen, vitiligo, alopeci, Graves sygdom, Hashimoto sygdom, autoimmune sygdomme, der vil blive betragtet som stabile af hormoner/steroiderstatning eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket.
5. Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
6. Modtagelse af enhver konventionel eller forsøgsmæssig anticancerterapi, som ikke på anden måde er specificeret ovenfor, inden for 28 dage før den første dosis af kombinationsbehandlingen; i tilfælde af monoklonale antistoffer, 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, før den første dosis af kombinationsbehandlingen.
7. Enhver samtidig kemoterapi, immunterapi eller biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
8. Uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som ikke løst til NCI CTCAE V5.0, grad 0 eller 1 med undtagelse af alopeci og laboratorieværdier angivet i henhold til inklusionskriterierne. Forsøgspersoner med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af nogen af ​​undersøgelsesprodukterne, kan inkluderes (f.eks. høretab)

9. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af ethvert behandlingsregime. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
   2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
   3. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (fx præmedicinering med computertomografi (CT) scanning)
10. Anamnese med primær immundefekt, solid organtransplantation eller tuberkulose.
11. Testresultater, der indikerer aktiv infektion med hepatitis B eller C defineret ved positivt hepatitis B DNA, hepatitis C RNA eller kendt HIV-infektion.
12. Modtagelse af levende, svækket vaccine inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsprodukter (BEMÆRK: Forsøgspersoner, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og 180 dage efter den sidste dosis af forsøgsprodukter).
13. Gravide eller ammende kvinder.
14. Større operation (som defineret af investigator) inden for 4 uger før første dosis af behandlingsregimen, eller stadig ved at komme sig efter tidligere operation. Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
15. Anden invasiv malignitet inden for 2 år med undtagelse af ikke-invasive maligniteter såsom cervikal carcinom in situ, non-melanomatøst carcinom i huden, duktalt carcinom in situ i brystet eller non-invasiv blærecarcinom, der er/er blevet fjernet kirurgisk.
16. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ustabil angina pectoris, myokarditis i anamnesen, myokardieinfarkt ≤6 måneder eller kongestiv hjertesvigt (som defineret af New York Heart Association Functional Classification III eller IV), der kræver brug af igangværende vedligeholdelsesterapi for livstruende ventrikulære arytmier eller psykiatriske sygdomme/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig uønskede hændelser eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke. Derudover vil deltagere med en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % ved ekkokardiogram blive udelukket.