Una estrategia de terapia combinada para prevenir la resistencia a la terapia anti-PD-1 en pacientes con cáncer de ovario metastásico

Criterios de inclusión:

1. Ser capaz y estar dispuesto a proporcionar un consentimiento informado por escrito y firmado antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Mujeres, de 18 años o más, con cáncer de ovario (CO) refractario al platino en estadio III/IV (progresó con un régimen que contiene platino dentro de los 6 meses de terapia e histología de adenocarcinoma) que puede ser evaluable según los criterios RECISTv1.1 que progresó con el tratamiento estándar . Los participantes serán reclutados independientemente de si recibieron antes las terapias disponibles aprobadas por la FDA (incluidos los participantes con mutaciones susceptibles de tratamiento, como las mutaciones BRCA)

3. Los sujetos serán elegibles para ingresar al estudio según el siguiente estudio de diagnóstico:

   1. Historial/examen físico dentro de los 28 días anteriores al registro.
   2. Imágenes de la(s) lesión(es) objetivo dentro de los 28 días anteriores al registro.
   3. Evaluaciones específicas del estudio:
   4. Recuperación de efectos de cirugía reciente, radioterapia o quimioterapia.
   5. Libre de infección activa que requiera antibióticos (con la excepción de infección del tracto urinario no complicada).
   6. Cualquier terapia hormonal dirigida al tumor maligno debe suspenderse al menos una semana antes del registro.
   7. Cualquier otra terapia previa dirigida al tumor maligno, incluida la quimioterapia, los agentes dirigidos, los agentes biológicos, los agentes inmunológicos y cualquier agente en investigación, debe suspenderse al menos 4 semanas antes del registro (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C).
   8. Cualquier radioterapia previa debe completarse al menos 4 semanas antes del registro.
   9. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la cirugía mayor.
4. Los sujetos deben haber recibido y haber progresado, ser refractarios o intolerantes a la terapia estándar con platino. Los sujetos no deben haber recibido más de 2 líneas previas de terapia sistémica para la enfermedad metastásica o recurrente (incluidas las terapias estándar y de investigación).

5. Los sujetos deben tener al menos 1 lesión que sea medible utilizando las pautas RECIST Versión 1.1.

   1. Una lesión previamente irradiada puede considerarse una lesión diana si la lesión está bien definida, se puede medir según RECIST Versión 1.1 y ha progresado claramente.
   2. Los sujetos que se someten a biopsias de tumores frescos deben tener lesiones adicionales no diana que se puedan biopsiar con un riesgo aceptable según lo juzgue el investigador (opcional).
6. Los sujetos deben dar su consentimiento para proporcionar especímenes de tumores archivados para estudios de biomarcadores correlativos. El tejido tumoral debe identificarse y confirmarse la disponibilidad antes de iniciar la terapia del estudio. En el entorno donde el material de archivo no está disponible o no es adecuado para su uso, los sujetos deben dar su consentimiento y someterse a una biopsia de tumor fresco.
7. Se alienta a todos los sujetos a que den su consentimiento y proporcionen biopsias tumorales previas al tratamiento y durante el tratamiento (opcional).
8. Puntuación de rendimiento de 2 o menos del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
9. En opinión del investigador, es probable que complete ≥ 8 semanas de tratamiento.

10. Función adecuada del órgano determinada por:

    a) Hematológicos: i) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 109/L (1.000/mm3) ii) Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 0,5 × 109/L (500/mm3) iii) Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109 /L (100.000/mm3) sin transfusión de apoyo dentro de las primeras 2 semanas antes de la primera dosis iv) Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL sin transfusión de apoyo dentro de las primeras 2 semanas antes de la primera dosis b) Renal: i) Depuración de creatinina calculada* (CrCl) o CrCl en orina de 24 horas > 50 ml/minuto c) Hepático: i) Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN); para sujetos con síndrome de Gilbert documentado/sospechado, bilirrubina ≤ 3 × ULN ii) Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (AST y/o ALT pueden ser de hasta 5 × ULN en presencia de metástasis hepática , pero no puede asociarse con bilirrubina elevada concurrente)

11. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos 1 método anticonceptivo altamente efectivo de la selección y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 180 días después de la dosis final del producto en investigación. La pareja masculina de la mujer debe usar condón masculino más, si está disponible localmente, espermicida durante este período. El cese de la anticoncepción después de este punto debe discutirse con un médico responsable. No participar en actividad sexual durante la duración del estudio es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

    1. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, no se han sometido a ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o que no son posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa).
    2. Un método anticonceptivo altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa consistente y correctamente.
    3. Los sujetos deben abstenerse de amamantar durante el estudio y durante 180 días después de la dosis final del producto en investigación.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que han recibido terapia previa con regímenes que contienen nivolumab o CTLA-4, PD-L1, PD-L2 o antagonistas de PD-1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios.
2. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del producto en investigación o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.
3. Antecedentes de reacciones alérgicas graves (es decir, alergia de grado 4, reacción anafiláctica de la que el sujeto no se recuperó dentro de las 6 horas posteriores a la institución de atención de apoyo) a cualquier alérgeno desconocido o cualquier componente de las formulaciones del fármaco del estudio.
4. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, granulomatosis de Wegener) en los últimos 2 años. No se excluyen sujetos con atopia infantil o asma, vitíligo, alopecia, enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto, enfermedades autoinmunes que se considerarán estables mediante reposición de hormonas/esteroides o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
5. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
6. Recibir cualquier terapia contra el cáncer convencional o en investigación no especificada anteriormente dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento combinado; en el caso de anticuerpos monoclonales, 28 días o 5 semividas, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del tratamiento combinado.
7. Cualquier quimioterapia, inmunoterapia o terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal).
8. Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena anterior, definidas como no resueltas a NCI CTCAE V5.0, Grado 0 o 1, con la excepción de la alopecia y los valores de laboratorio enumerados según los criterios de inclusión. Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por ninguno de los productos en investigación (p. ej., pérdida de audición)

9. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier régimen de tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
   2. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente
   3. Esteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC])
10. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, trasplante de órganos sólidos o tuberculosis.
11. Resultados de la prueba que indican infección activa con hepatitis B o C definida por ADN de hepatitis B positivo, ARN de hepatitis C o infección por VIH conocida.
12. Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de los productos en investigación (NOTA: los sujetos, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y 180 días después de la última dosis de los productos en investigación).
13. Mujeres embarazadas o lactantes.
14. Cirugía mayor (según lo definido por el investigador) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del régimen de tratamiento, o aún recuperándose de una cirugía previa. La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
15. Otras neoplasias malignas invasivas dentro de los 2 años, excepto las neoplasias malignas no invasivas como el carcinoma de cuello uterino in situ, el carcinoma no melanomatoso de la piel, el carcinoma ductal in situ de la mama o el carcinoma de vejiga no invasivo que haya sido extirpado quirúrgicamente.
16. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, angina de pecho inestable, antecedentes de miocarditis, infarto de miocardio ≤6 meses o insuficiencia cardíaca congestiva (según la definición de la clasificación funcional III o IV de la New York Heart Association) que requiere el uso de terapia de mantenimiento en curso para arritmias ventriculares potencialmente mortales, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del requisito del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en eventos adversos o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito. Además, se excluirán los participantes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % por ecocardiograma.