Uma Estratégia de Terapia Combinada para Prevenir a Resistência à Terapia Anti-PD-1 em Pacientes com Câncer de Ovário Metastático

Critério de inclusão:

1. Ser capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e assinado antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Mulheres com 18 anos ou mais, com câncer de ovário (CO) refratário à platina em estágio III/IV (progrediram em um regime contendo platina dentro de 6 meses de terapia e histologia de adenocarcinoma) que podem ser avaliados pelos critérios RECISTv1.1 que progrediram no tratamento padrão . Os participantes serão recrutados independentemente de terem recebido anteriormente terapias aprovadas pela FDA disponíveis (incluindo para participantes com mutações direcionáveis, como mutações BRCA)

3. Os indivíduos serão elegíveis para entrada no estudo com base na seguinte investigação diagnóstica:

   1. Histórico/exame físico até 28 dias antes do registro.
   2. Imagem da(s) lesão(ões)-alvo até 28 dias antes do registro.
   3. Avaliações específicas do estudo:
   4. Recuperação de efeitos de cirurgia recente, radioterapia ou quimioterapia.
   5. Livre de infecção ativa que requer antibióticos (com exceção de infecção não complicada do trato urinário).
   6. Qualquer terapia hormonal direcionada ao tumor maligno deve ser suspensa pelo menos uma semana antes do registro.
   7. Qualquer outra terapia anterior dirigida ao tumor maligno, incluindo quimioterapia, agentes direcionados, agentes biológicos, agentes imunológicos e quaisquer agentes em investigação, deve ser descontinuada pelo menos 4 semanas antes do registro (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C).
   8. Qualquer terapia de radiação anterior deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes do registro.
   9. Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde a cirurgia de grande porte.
4. Os indivíduos devem ter recebido e progredido, são refratários ou intolerantes à terapia padrão de platina. Os indivíduos não devem ter recebido mais de 2 linhas anteriores de terapia sistêmica para doença recorrente ou metastática (incluindo tratamento padrão e terapias em investigação).

5. Os indivíduos devem ter pelo menos 1 lesão mensurável usando as diretrizes RECIST versão 1.1.

   1. Uma lesão previamente irradiada pode ser considerada uma lesão-alvo se a lesão for bem definida, mensurável por RECIST versão 1.1 e tiver progredido claramente.
   2. Indivíduos submetidos a biópsias de tumores recentes devem ter lesões não-alvo adicionais que possam ser biopsiadas com risco aceitável, conforme julgado pelo investigador (opcional).
6. Os indivíduos devem consentir em fornecer espécimes de tumor arquivados para estudos de biomarcadores correlativos. O tecido tumoral deve ser identificado e a disponibilidade confirmada antes do início da terapia do estudo. No cenário em que o material de arquivo não está disponível ou é inadequado para uso, os indivíduos devem consentir e passar por uma nova biópsia do tumor.
7. Todos os indivíduos são encorajados a consentir e fornecer biópsias tumorais pré-tratamento e durante o tratamento (opcional).
8. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou menos.
9. Na opinião do investigador, é provável que complete ≥ 8 semanas de tratamento.

10. Função adequada do órgão conforme determinado por:

    a) Hematológico: i) Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,0 × 109/L (1.000/mm3) ii) Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 0,5 × 109/L (500/mm3) iii) Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109 /L (100.000/mm3) sem suporte transfusional nas primeiras 2 semanas antes da primeira dose iv) Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL sem suporte transfusional nas primeiras 2 semanas anteriores à primeira dose b) Renal: i) Depuração de creatinina calculada* (CrCl) ou ClCr na urina de 24 horas > 50 mL/minuto c) Hepático: i) Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN); para indivíduos com síndrome de Gilbert documentada/suspeita, bilirrubina ≤ 3 × LSN ii) Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (AST e/ou ALT podem ser até 5 × LSN na presença de metástase hepática , mas não pode ser associado com bilirrubina elevada concomitante)

11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar que são sexualmente ativos com um parceiro masculino não esterilizado devem usar pelo menos 1 método contraceptivo altamente eficaz da triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções por 180 dias após a dose final do produto experimental. O parceiro masculino do sujeito feminino deve usar preservativo masculino e, se disponível localmente, espermicida durante todo este período. A interrupção da contracepção após este ponto deve ser discutida com um médico responsável. Não se envolver em atividade sexual durante o estudo é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis.

    1. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, não foram submetidas a laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou que não estão na pós-menopausa (definidas como 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa).
    2. Um método contraceptivo altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta.
    3. Os indivíduos devem abster-se de amamentar durante o estudo e por 180 dias após a dose final do produto experimental.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos que receberam terapia anterior com regimes contendo nivolumab ou antagonistas CTLA-4, PD-L1, PD-L2 ou PD-1 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico.
2. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do produto experimental ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo.
3. Histórico de reações alérgicas graves (ou seja, alergia de grau 4, reação anafilática da qual o sujeito não se recuperou dentro de 6 horas após a instituição de cuidados de suporte) a quaisquer alérgenos desconhecidos ou componentes das formulações do medicamento do estudo.
4. Doença autoimune documentada ativa ou prévia (incluindo doença inflamatória intestinal, doença celíaca, granulomatose de Wegener) nos últimos 2 anos. Indivíduos com atopia infantil ou asma, vitiligo, alopecia, doença de Graves, doença de Hashimoto, doenças autoimunes que serão consideradas estáveis ​​por reposição de hormônios/esteróides ou psoríase que não requer tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos.
5. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
6. Recebimento de qualquer terapia anticancerígena convencional ou experimental não especificada acima dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento combinado; no caso de anticorpos monoclonais, 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose do tratamento combinado.
7. Qualquer quimioterapia concomitante, imunoterapia ou terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável.
8. Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para NCI CTCAE V5.0, Grau 0 ou 1, com exceção de alopecia e valores laboratoriais listados de acordo com os critérios de inclusão. Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada por qualquer um dos produtos experimentais podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva)

9. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer regime de tratamento. As seguintes são exceções a este critério:

   1. Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
   2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
   3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada (TC))
10. História de imunodeficiência primária, transplante de órgãos sólidos ou tuberculose.
11. Os resultados dos testes indicam infecção ativa com hepatite B ou C definida por DNA de hepatite B positivo, RNA de hepatite C ou infecção conhecida por HIV.
12. Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da primeira dose dos produtos experimentais (NOTA: os participantes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e 180 dias após a última dose dos produtos experimentais).
13. Mulheres grávidas ou amamentando.
14. Cirurgia de grande porte (conforme definido pelo investigador) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do regime de tratamento, ou ainda se recuperando de uma cirurgia anterior. A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
15. Outra malignidade invasiva dentro de 2 anos, exceto malignidades não invasivas, como carcinoma cervical in situ, carcinoma não melanoma da pele, carcinoma ductal in situ da mama ou carcinoma não invasivo da bexiga que foi/foram removidos cirurgicamente.
16. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, angina pectoris instável, história de miocardite, infarto do miocárdio ≤6 meses ou insuficiência cardíaca congestiva (conforme definido pela classificação funcional III ou IV da New York Heart Association) que requer o uso de terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares com risco de vida ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em eventos adversos ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito. Além disso, serão excluídos participantes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% ao ecocardiograma.