Eine Kombinationstherapiestrategie zur Verhinderung einer Anti-PD-1-Therapieresistenz bei Patienten mit metastasierendem Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

1. In der Lage und bereit sein, vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eine schriftliche und unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben.
2. Frauen, 18 Jahre oder älter, mit platinrefraktärem Eierstockkrebs (OC) im Stadium III/IV (Progression unter einem platinhaltigen Regime innerhalb von 6 Monaten nach Therapie und Adenokarzinom-Histologie), die nach RECISTv1.1-Kriterien auswertbar ist, die unter Standardbehandlung Progression hatten . Die Teilnehmer werden unabhängig davon rekrutiert, ob sie zuvor verfügbare, von der FDA zugelassene Therapien erhalten haben (einschließlich für Teilnehmer mit zielgerichteten Mutationen, wie z. B. BRCA-Mutationen).

3. Die Probanden sind für den Studieneintritt auf der Grundlage der folgenden diagnostischen Aufarbeitung geeignet:

   1. Anamnese/körperliche Untersuchung innerhalb von 28 Tagen vor Anmeldung.
   2. Bildgebung der Zielläsion(en) innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
   3. Studienspezifische Auswertungen:
   4. Erholung von den Auswirkungen einer kürzlich erfolgten Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie.
   5. Frei von aktiven Infektionen, die Antibiotika erfordern (mit Ausnahme von unkomplizierten Harnwegsinfektionen).
   6. Jede gegen den bösartigen Tumor gerichtete Hormontherapie muss mindestens eine Woche vor der Registrierung abgesetzt werden.
   7. Jede andere frühere Therapie gegen den bösartigen Tumor, einschließlich Chemotherapie, zielgerichtete Wirkstoffe, biologische Wirkstoffe, immunologische Wirkstoffe und Prüfpräparate, muss mindestens 4 Wochen vor der Registrierung (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) abgesetzt werden.
   8. Eine vorherige Strahlentherapie muss mindestens 4 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen sein.
   9. Seit der größeren Operation müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein.
4. Die Probanden müssen eine Platin-Standardtherapie erhalten haben und Fortschritte gemacht haben, refraktär sind oder eine Intoleranz gegenüber dieser haben. Die Probanden sollten nicht mehr als 2 vorherige systemische Therapielinien für rezidivierende oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben (einschließlich Standardbehandlung und Prüftherapien).

5. Die Probanden müssen mindestens 1 Läsion haben, die gemäß den Richtlinien von RECIST Version 1.1 messbar ist.

   1. Eine zuvor bestrahlte Läsion kann als Zielläsion angesehen werden, wenn die Läsion gut definiert, messbar gemäß RECIST Version 1.1 und deutlich fortgeschritten ist.
   2. Probanden, die sich frischen Tumorbiopsien unterziehen, müssen zusätzliche Nicht-Zielläsionen aufweisen, die nach Einschätzung des Prüfarztes mit einem akzeptablen Risiko biopsiert werden können (optional).
6. Die Probanden müssen zustimmen, archivierte Tumorproben für korrelative Biomarkerstudien bereitzustellen. Vor Beginn der Studientherapie muss Tumorgewebe identifiziert und die Verfügbarkeit bestätigt werden. In Situationen, in denen Archivmaterial nicht verfügbar oder für die Verwendung ungeeignet ist, müssen die Probanden zustimmen und sich einer frischen Tumorbiopsie unterziehen.
7. Alle Probanden werden ermutigt, Tumorbiopsien sowohl vor als auch während der Behandlung (optional) zuzustimmen und bereitzustellen.
8. Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder weniger.
9. Nach Meinung des Prüfarztes wahrscheinlich ≥ 8 Behandlungswochen.

10. Angemessene Organfunktion bestimmt durch:

    a) Hämatologisch: i) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109/l (1.000/mm3) ii) Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 0,5 × 109/l (500/mm3) iii) Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109 /L (100.000/mm3) ohne Transfusionsunterstützung innerhalb der ersten 2 Wochen vor der ersten Dosis iv) Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl ohne Transfusionsunterstützung innerhalb der ersten 2 Wochen vor der ersten Dosis b) Nieren: i) Berechnete Kreatinin-Clearance* (CrCl) oder CrCl im 24-Stunden-Urin > 50 ml/Minute c) Leber: i) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei Personen mit dokumentiertem/vermutetem Gilbert-Syndrom, Bilirubin ≤ 3 × ULN ii) Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (AST und/oder ALT können bis zu 5 × ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen betragen). , kann aber nicht mit gleichzeitig erhöhtem Bilirubin in Verbindung gebracht werden)

11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen mindestens 1 hochwirksame Verhütungsmethode aus dem Screening anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats weiter anzuwenden. Der männliche Partner des weiblichen Probanden muss während dieser Zeit ein Kondom für Männer plus, falls lokal verfügbar, ein Spermizid verwenden. Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Keine sexuelle Aktivität für die Dauer der Studie ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

    1. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. sich keiner bilateralen Tubenligatur, bilateralen Ovarektomie oder vollständigen Hysterektomie unterzogen haben) oder die nicht postmenopausal sind (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache).
    2. Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Verhütungsmethode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt.
    3. Die Probanden müssen während der Studie und für 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats nicht stillen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor eine Therapie mit Nivolumab oder CTLA-4-, PD-L1-, PD-L2- oder PD-1-Antagonisten oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln erhalten haben, die speziell auf die T-Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielen.
2. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
3. Anamnese schwerer allergischer Reaktionen (d. h. Allergie Grad 4, anaphylaktische Reaktion, von der sich das Subjekt nicht innerhalb von 6 Stunden nach Beginn der unterstützenden Behandlung erholte) auf unbekannte Allergene oder Bestandteile der Studienarzneimittelformulierungen.
4. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung, Zöliakie, Wegener-Granulomatose) innerhalb der letzten 2 Jahre. Patienten mit kindlicher Atopie oder Asthma, Vitiligo, Alopezie, Basedow-Krankheit, Hashimoto-Krankheit, Autoimmunerkrankungen, die durch Hormone/Steroidersatz als stabil angesehen werden, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordern (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.
5. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder um den Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie.
6. Erhalt einer konventionellen oder experimentellen Krebstherapie, die oben nicht anders angegeben ist, innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Kombinationsbehandlung; bei monoklonalen Antikörpern 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, vor der ersten Dosis der Kombinationsbehandlung.
7. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie oder biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
8. Nicht behobene Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht behoben auf NCI CTCAE V5.0, Grad 0 oder 1, mit Ausnahme von Alopezie und Laborwerten, die gemäß den Einschlusskriterien aufgeführt sind. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch eines der Prüfprodukte verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust).

9. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Behandlungsschemas. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
   2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
   3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie (CT)-Scan-Prämedikation)
10. Vorgeschichte von primärer Immunschwäche, solider Organtransplantation oder Tuberkulose.
11. Testergebnisse, die eine aktive Infektion mit Hepatitis B oder C anzeigen, definiert durch positive Hepatitis-B-DNA, Hepatitis-C-RNA oder bekannte HIV-Infektion.
12. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Prüfprodukte (HINWEIS: Probanden, falls sie eingeschrieben sind, sollten während der Studie und 180 Tage nach der letzten Dosis der Prüfprodukte keinen Lebendimpfstoff erhalten).
13. Schwangere oder stillende Frauen.
14. Größere Operation (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Behandlungsschemas oder noch in der Genesung von einer früheren Operation. Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
15. Andere invasive Malignome innerhalb von 2 Jahren außer nicht invasiven Malignomen wie Zervixkarzinom in situ, nicht melanomatöses Karzinom der Haut, duktales Karzinom in situ der Brust oder nicht invasives Blasenkarzinom, das chirurgisch entfernt wurde/wurden.
16. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, instabile Angina pectoris, Myokarditis in der Anamnese, Myokardinfarkt ≤6 Monate oder dekompensierte Herzinsuffizienz (wie in der Funktionsklassifizierung III oder IV der New York Heart Association definiert), die die Verwendung von erfordert laufende Erhaltungstherapie bei lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko für unerwünschte Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Darüber hinaus werden Teilnehmer mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % laut Echokardiogramm ausgeschlossen.