Стратегия комбинированной терапии для предотвращения резистентности к терапии анти-PD-1 у пациентов с метастатическим раком яичников

Критерии включения:

1. Иметь возможность и желание предоставить письменное и подписанное информированное согласие до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Женщины в возрасте 18 лет и старше с рефрактерным к платине раком яичников (РЯ) III/IV стадии (прогрессирование на платиносодержащей схеме в течение 6 месяцев терапии и гистологическим исследованием аденокарциномы), которые можно оценить по критериям RECISTv1.1, у которых прогрессирование на стандартном лечении . Участники будут набраны независимо от того, получали ли они ранее доступные методы лечения, одобренные FDA (в том числе для участников с целевыми мутациями, такими как мутации BRCA).

3. Субъекты будут иметь право на участие в исследовании на основании следующего диагностического обследования:

   1. Сбор анамнеза/физический осмотр в течение 28 дней до регистрации.
   2. Визуализация целевых поражений в течение 28 дней до регистрации.
   3. Оценки по конкретному исследованию:
   4. Восстановление после последствий недавней операции, лучевой терапии или химиотерапии.
   5. Без активной инфекции, требующей антибиотикотерапии (за исключением неосложненной инфекции мочевыводящих путей).
   6. Любая гормональная терапия, направленная на злокачественную опухоль, должна быть прекращена как минимум за неделю до постановки на учет.
   7. Любая другая предшествующая терапия, направленная на злокачественную опухоль, включая химиотерапию, таргетные агенты, биологические агенты, иммунологические агенты и любые исследуемые агенты, должна быть прекращена по крайней мере за 4 недели до регистрации (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С).
   8. Любая предыдущая лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 4 недели до регистрации.
   9. С момента серьезной операции должно пройти не менее 4 недель.
4. Субъекты должны были получить и прогрессировать, быть рефрактерными или непереносимыми к стандартной терапии платиной. Субъекты не должны были получать более 2 предшествующих линий системной терапии рецидивирующего или метастатического заболевания (включая как стандартное лечение, так и экспериментальную терапию).

5. Субъекты должны иметь как минимум 1 поражение, которое можно измерить с помощью рекомендаций RECIST версии 1.1.

   1. Ранее облученное поражение можно считать целевым поражением, если оно четко определено, поддается измерению в соответствии с RECIST версии 1.1 и явно прогрессирует.
   2. Субъекты, подвергающиеся биопсии свежей опухоли, должны иметь дополнительные нецелевые поражения, которые могут быть биопсированы с приемлемым риском, по оценке исследователя (необязательно).
6. Субъекты должны дать согласие на предоставление архивных образцов опухолей для корреляционных исследований биомаркеров. Опухолевая ткань должна быть идентифицирована, а ее наличие подтверждено до начала исследуемой терапии. В условиях, когда архивный материал недоступен или непригоден для использования, субъекты должны дать согласие и пройти биопсию свежей опухоли.
7. Всем субъектам предлагается дать согласие и предоставить биопсию опухоли как до лечения, так и во время лечения (необязательно).
8. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Оценка эффективности 2 или меньше.
9. По мнению исследователя, вероятно, потребуется завершить ≥ 8 недель лечения.

10. Адекватная функция органов определяется:

    a) Гематологические: i) Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,0 × 109/л (1000/мм3) ii) Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥ 0,5 × 109/л (500/мм3) iii) Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109 /л (100 000/мм3) без трансфузионной поддержки в течение первых 2 недель до первой дозы iv) Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл без трансфузионной поддержки в течение первых 2 недель до первой дозы b) Почечный: i) Расчетный клиренс креатинина* (CrCl) или 24-часовой CrCl мочи > 50 мл/мин c) Печень: i) Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН); для субъектов с подтвержденным/предполагаемым синдромом Жильбера билирубин ≤ 3 × ВГН ii) Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (АСТ и/или АЛТ могут быть до 5 × ВГН при наличии метастазов в печени , но не может быть связано с одновременным повышением билирубина)

11. Субъекты женского пола детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать по крайней мере 1 высокоэффективный метод контрацепции из скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 180 дней после последней дозы исследуемого продукта. Партнер женщины-мужчины должен использовать мужской презерватив плюс спермицид, если он имеется в наличии, в течение всего этого периода. Прекращение контрацепции после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Отказ от сексуальной активности на время исследования является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции.

    1. Женщины детородного возраста определяются как женщины, не являющиеся хирургически стерильными (т. е. не подвергшиеся двусторонней перевязке маточных труб, двусторонней овариэктомии или полной гистерэктомии) или не находящиеся в постменопаузе (определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины).
    2. Высокоэффективный метод контрацепции определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании.
    3. Субъекты должны воздерживаться от грудного вскармливания во время исследования и в течение 180 дней после последней дозы исследуемого продукта.

Критерий исключения:

1. Субъекты, которые ранее получали терапию схемами, содержащими ниволумаб или антагонисты CTLA-4, PD-L1, PD-L2 или PD-1, или любые другие антитела или лекарственные средства, специально нацеленные на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
2. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого продукта или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования.
3. Тяжелые аллергические реакции в анамнезе (например, аллергия 4 степени, анафилактическая реакция, от которой субъект не выздоровел в течение 6 часов после учреждения поддерживающей терапии) на любые неизвестные аллергены или любые компоненты составов исследуемого препарата.
4. Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание (включая воспалительное заболевание кишечника, целиакию, гранулематоз Вегенера) в течение последних 2 лет. Не исключены субъекты с детской атопией или астмой, витилиго, алопецией, болезнью Грейвса, болезнью Хашимото, аутоиммунными заболеваниями, которые будут считаться стабильными при заместительной терапии гормонами/стероидами, или псориазом, не требующим системного лечения (в течение последних 2 лет).
5. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения интервенционного исследования.
6. получение любой традиционной или исследуемой противоопухолевой терапии, не указанной выше, в течение 28 дней до первой дозы комбинированного лечения; в случае моноклональных антител - 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы комбинированного лечения.
7. Любая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулина при диабете и заместительной гормональной терапии).
8. Неустраненная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определенная как неразрешенная по NCI CTCAE V5.0, степень 0 или 1, за исключением алопеции и лабораторных показателей, перечисленных в соответствии с критериями включения. Могут быть включены субъекты с необратимой токсичностью, которая, как разумно не ожидается, усугубится каким-либо из исследуемых продуктов (например, потеря слуха).

9. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы любой схемы лечения. Исключениями из этого критерия являются:

   1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
   2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или эквивалента
   3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография (КТ) премедикация)
10. В анамнезе первичный иммунодефицит, трансплантация паренхиматозных органов или туберкулез.
11. Результаты анализов указывают на активную инфекцию гепатитом В или С, определяемую положительным ДНК гепатита В, РНК гепатита С или известной ВИЧ-инфекцией.
12. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до первой дозы исследуемых продуктов (ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, если они включены, не должны получать живую вакцину во время исследования и через 180 дней после последней дозы исследуемых продуктов).
13. Беременные или кормящие женщины.
14. Серьезная хирургическая операция (по определению исследователя) в течение 4 недель до первой дозы схемы лечения или восстановление после предыдущей операции. Допустима местная хирургия изолированных поражений с паллиативной целью.
15. Другие инвазивные злокачественные новообразования в течение 2 лет, за исключением неинвазивных злокачественных новообразований, таких как карцинома шейки матки in situ, немеланоматозная карцинома кожи, протоковая карцинома in situ молочной железы или неинвазивная карцинома мочевого пузыря, которые были удалены хирургическим путем.
16. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, нестабильную стенокардию, миокардит в анамнезе, инфаркт миокарда ≤6 месяцев или застойную сердечную недостаточность (в соответствии с функциональной классификацией III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), требующие применения постоянная поддерживающая терапия угрожающих жизни желудочковых аритмий или психических заболеваний/социальных ситуаций, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно повышают риск возникновения нежелательных явлений или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие. Кроме того, будут исключены участники с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% по эхокардиограмме.