Yhdistelmähoitostrategia anti-PD-1-hoitoresistenssin ehkäisemiseksi metastasoituneilla munasarjasyöpäpotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy ja halukas antamaan kirjallinen ja allekirjoitettu tietoinen suostumus ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
2. Vähintään 18-vuotiaat naiset, joilla on vaiheen III/IV platinarefraktiivinen munasarjasyöpä (OC) (etenemässä platinaa sisältävällä hoito-ohjelmalla 6 kuukauden kuluessa hoidosta ja adenokarsinooman histologia), joka voidaan arvioida RECISTv1.1-kriteereillä ja jotka etenivät normaalihoidolla . Osallistujat rekrytoidaan riippumatta siitä, ovatko he aiemmin saaneet saatavilla olevia FDA:n hyväksymiä hoitoja (mukaan lukien osallistujat, joilla on kohdistettavia mutaatioita, kuten BRCA-mutaatioita)

3. Koehenkilöt ovat oikeutettuja tutkimukseen seuraavan diagnostisen työn perusteella:

   1. Historia/fyysinen tarkastus 28 vrk ennen ilmoittautumista.
   2. Kohdeleesioiden kuvantaminen 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
   3. Tutkimuskohtaiset arvioinnit:
   4. Toipuminen viimeaikaisen leikkauksen, sädehoidon tai kemoterapian vaikutuksista.
   5. Ei aktiivisia antibiootteja vaativia infektioita (poikkeuksena komplisoitumaton virtsatietulehdus).
   6. Kaikki pahanlaatuiseen kasvaimeen suunnattu hormonihoito on lopetettava vähintään viikkoa ennen rekisteröintiä.
   7. Kaikki muu aiempi pahanlaatuiseen kasvaimeen kohdistettu hoito, mukaan lukien kemoterapia, kohdennetut aineet, biologiset aineet, immunologiset aineet ja kaikki tutkittavat aineet, on keskeytettävä vähintään 4 viikkoa ennen rekisteröintiä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä).
   8. Kaikki aikaisempi sädehoito on suoritettava vähintään 4 viikkoa ennen rekisteröintiä.
   9. Suuresta leikkauksesta on oltava kulunut vähintään 4 viikkoa.
4. Potilaiden on täytynyt saada tavallista platinahoitoa ja niiden on täytynyt olla edennyt, he eivät kestä tai eivät siedä sitä. Koehenkilöt eivät saa olla saaneet useampaa kuin kahta aiempaa systeemistä hoitoa uusiutuvan tai metastaattisen taudin vuoksi (mukaan lukien sekä normaalihoito että tutkimushoidot).

5. Koehenkilöillä on oltava vähintään yksi leesio, joka on mitattavissa RECIST-version 1.1 ohjeiden mukaan.

   1. Aiemmin säteilytettyä vauriota voidaan pitää kohdeleesiona, jos leesio on hyvin määritelty, mitattavissa RECIST-version 1.1 mukaan ja on selvästi edennyt.
   2. Koehenkilöillä, joille tehdään tuoreesta kasvainbiopsiasta, on oltava muita ei-kohdevaurioita, joista voidaan ottaa biopsia hyväksyttävällä riskillä tutkijan arvioiden mukaan (valinnainen).
6. Tutkittavien on suostuttava toimittamaan arkistoituja kasvainnäytteitä korrelatiivisia biomarkkeritutkimuksia varten. Kasvainkudos on tunnistettava ja saatavuus vahvistettava ennen tutkimushoidon aloittamista. Tilassa, jossa arkistomateriaalia ei ole saatavilla tai se ei sovellu käytettäväksi, koehenkilöiden on annettava suostumus ja suoritettava uusi kasvainbiopsia.
7. Kaikkia koehenkilöitä rohkaistaan ​​suostumaan ja toimittamaan sekä esihoitoa että hoidon aikana (valinnainen) kasvainbiopsia.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Suorituskyky 2 tai vähemmän.
9. Tutkijan näkemyksen mukaan hoidon kesto on todennäköisesti ≥ 8 viikkoa.

10. Riittävä elimen toiminta määritetään:

    a) Hematologinen: i) Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 × 109/l (1 000/mm3) ii) Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) ≥ 0,5 × 109/L (500/mm3) iii) Verihiutaleiden määrä 09 × 10 00 /L (100 000/mm3) ilman verensiirtoa ensimmäisten 2 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta iv) Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dL ilman verensiirtoa ensimmäisten 2 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta b) Munuaiset: i) Laskettu kreatiniinipuhdistuma* (CrCl) tai 24 tunnin virtsan CrCl > 50 ml/minuutti c) Maksa: i) Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN); koehenkilöille, joilla on dokumentoitu/epäilty Gilbertin oireyhtymä, bilirubiini ≤ 3 × ULN ii) Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (AST ja/tai ALAT voivat olla jopa 5 × ULN maksametastaasien esiintyessä , mutta se ei voi liittyä samanaikaiseen kohonneeseen bilirubiiniin)

11. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on käytettävä vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta ja suostuttava jatkamaan tällaisten varotoimien käyttöä 180 päivän ajan tutkimustuotteen viimeisen annoksen jälkeen. Naishenkilön miespuolisen kumppanin on käytettävä mieskondomia sekä, jos paikallisesti saatavilla, spermisidiä koko tämän ajan. Ehkäisyn lopettamisesta tämän jälkeen tulee keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen tutkimuksen aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

    1. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään ne, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (eli joille ei ole tehty molemminpuolista munanjohtimien ligaatiota, molemminpuolista munanpoistoleikkausta tai täydellistä kohdunpoistoa) tai jotka eivät ole postmenopausaalisilla (määritelty 12 kuukauden iässä ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä).
    2. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään sellaiseksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein.
    3. Koehenkilöiden on pidättäydyttävä imettämästä tutkimuksen aikana ja 180 päivän ajan tutkimustuotteen viimeisen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa hoitoa hoito-ohjelmilla, jotka sisältävät nivolumabia tai CTLA-4-, PD-L1-, PD-L2- tai PD-1-antagonisteja tai mitä tahansa muuta vasta-ainetta tai lääkettä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunitarkastuspisteiden reitteihin.
2. Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan mielestä häiritsevät tutkimustuotteen arviointia tai tutkittavan turvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa.
3. Aiemmat vaikeat allergiset reaktiot (eli asteen 4 allergia, anafylaktinen reaktio, josta kohde ei toipunut 6 tunnin kuluessa tukihoidon aloittamisesta) tuntemattomiin allergeeneihin tai tutkimuslääkevalmisteiden komponentteihin.
4. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus, keliakia, Wegenerin granulomatoosi) viimeisen 2 vuoden aikana. Potilaita, joilla on lapsuuden atopia tai astma, vitiligo, hiustenlähtö, Gravesin tauti, Hashimoton tauti, autoimmuunisairaudet, joita hormonikorvaushoito pitää stabiileina, tai psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten 2 vuoden aikana), ei ole suljettu pois.
5. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei se ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakso.
6. Minkä tahansa tavanomaisen tai tutkittavan syövän vastaisen hoidon vastaanottaminen, jota ei ole muuten määritelty yllä, 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä yhdistelmähoidon annosta; monoklonaalisten vasta-aineiden tapauksessa 28 päivää tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen ensimmäistä yhdistelmähoidon annosta.
7. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, immunoterapia tai biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoidossa. Hormonien samanaikainen käyttö muihin kuin syöpään liittyviin tiloihin (esim. insuliini diabetekseen ja hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
8. Aiemmasta syöpähoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka eivät ole parantuneet NCI CTCAE V5.0:aan, asteeseen 0 tai 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja laboratorioarvoja, jotka on lueteltu sisällyttämiskriteerien mukaan. Koehenkilöt, joilla on palautumatonta toksisuutta, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan minkään tutkimustuotteen takia (esim. kuulon heikkeneminen).

9. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa hoito-ohjelman ensimmäistä annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   1. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
   2. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
   3. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. tietokonetomografia (CT) esilääkitys)
10. Primaarinen immuunipuutos, kiinteä elinsiirto tai tuberkuloosi.
11. Testitulokset osoittavat aktiivisen hepatiitti B- tai C-infektion, joka on määritelty positiivisella hepatiitti B DNA:lla, hepatiitti C RNA:lla tai tunnetulla HIV-infektiolla.
12. Elävän, heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusvalmisteiden annosta (HUOMAA: Jos koehenkilöt ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta tutkimuksen aikana ja 180 päivää viimeisen tutkimustuotteiden annoksen jälkeen).
13. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
14. Suuri leikkaus (tutkijan määrittelemällä tavalla) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta tai toipumassa aiemmasta leikkauksesta. Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
15. Muut invasiiviset pahanlaatuiset kasvaimet 2 vuoden sisällä lukuun ottamatta ei-invasiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, kuten kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanomatoottinen ihosyöpä, rintasyöpä in situ tai ei-invasiivinen virtsarakon syöpä, joka on/on ollut kirurgisesti poistettu.
16. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, epästabiili angina pectoris, sydänlihastulehdus, sydäninfarkti ≤6 kuukautta tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (määritelty New York Heart Associationin toiminnallisessa luokituksessa III tai IV), joka vaatii meneillään oleva ylläpitohoito hengenvaarallisten kammiorytmihäiriöiden tai psykiatristen sairauksien/sosiaalisten tilanteiden vuoksi, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi haittatapahtumien riskiä tai heikentävät tutkittavan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus. Lisäksi poissuljetaan osallistujat, joiden vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on < 50 % kaikukardiogrammin mukaan.