预防转移性卵巢癌患者抗 PD-1 治疗耐药的联合治疗策略

纳入标准：

1. 在执行任何与协议相关的程序（包括筛选评估）之前，能够并愿意提供书面和签署的知情同意书。
2. 18 岁或以上，患有 III / IV 期铂类难治性卵巢癌 (OC) 的女性（在治疗后 6 个月内在含铂方案和腺癌组织学上进展）可以通过 RECISTv1.1 标准评估并在标准治疗中进展. 参与者将被招募，无论他们之前是否接受过 FDA 批准的可用疗法（包括具有可靶向突变的参与者，例如 BRCA 突变）

3. 根据以下诊断检查，受试者将有资格进入研究：

   1. 注册前 28 天内的病史/体格检查。
   2. 注册前 28 天内对目标病变进行成像。
   3. 针对特定研究的评估：
   4. 从近期手术、放疗或化疗的影响中恢复。
   5. 没有需要抗生素的活动性感染（无并发症的尿路感染除外）。
   6. 任何针对恶性肿瘤的激素治疗必须在注册前至少一周停止。
   7. 针对恶性肿瘤的任何其他先前治疗，包括化学疗法、靶向药物、生物制剂、免疫制剂和任何研究药物，必须在注册前至少 4 周停止（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）。
   8. 任何先前的放射治疗必须在注册前至少 4 周完成。
   9. 大手术后必须至少过去 4 周。
4. 受试者必须接受过标准铂类疗法并已取得进展，难治性或不耐受标准铂类疗法。 受试者不应接受过超过 2 线的复发或转移性疾病全身治疗（包括标准治疗和研究治疗）。

5. 受试者必须至少有 1 个病变可以使用 RECIST 1.1 版指南进行测量。

   1. 如果病灶定义明确、根据 RECIST 1.1 版可测量且进展明显，则先前受照射的病灶可被视为目标病灶。
   2. 接受新鲜肿瘤活检的受试者必须有额外的非目标病变，可以根据研究者的判断在可接受的风险下进行活检（可选）。
6. 受试者必须同意为相关生物标志物研究提供存档的肿瘤标本。 在开始研究治疗之前，必须鉴定肿瘤组织并确认其可用性。 在档案材料不可用或不适合使用的情况下，受试者必须同意并接受新鲜的肿瘤活检。
7. 鼓励所有受试者同意并提供治疗前和治疗中（可选）肿瘤活检。
8. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效得分为 2 分或以下。
9. 研究者认为可能完成 ≥ 8 周的治疗。

10. 足够的器官功能取决于：

    a) 血液学： i) 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 × 109/L (1,000/mm3) ii) 淋巴细胞绝对计数 (ALC) ≥ 0.5 × 109/L (500/mm3) iii) 血小板计数 ≥ 100 × 109 /L (100,000/mm3) 首次给药前 2 周内无输血支持 iv) 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL 首次给药前 2 周内无输血支持 b) 肾脏：i) 计算的肌酐清除率* (CrCl)或 24 小时尿 CrCl > 50 mL/分钟 c) 肝脏： i) 总胆红素≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)；对于记录/疑似吉尔伯特综合征的受试者，胆红素 ≤ 3 × ULN ii) 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN（在存在肝转移的情况下，AST 和/或 ALT 可高达 5 × ULN ，但不能与同时升高的胆红素相关联）

11. 与未绝育男性伴侣发生性行为的具有生育潜力的女性受试者必须使用至少一种筛选出的高效避孕方法，并且必须同意在最后一剂研究产品后继续使用此类预防措施 180 天。 在此期间，女性受试者的男性伴侣必须使用男用避孕套，如果当地有的话，还可以使用杀精子剂。 在此之后停止避孕应与负责的医生讨论。 在研究期间不进行性活动是可接受的做法；但是，周期性禁欲、节律法和戒断法都不是可接受的避孕方法。

    1. 有生育能力的女性被定义为未通过手术绝育（即未进行双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或未绝经（定义为 12 个月无月经且无其他医学原因）的女性。
    2. 一种高效的避孕方法被定义为在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法。
    3. 受试者在研究期间和研究产品最终剂量后的 180 天内必须避免母乳喂养。

排除标准：

1. 先前接受过包含 nivolumab 或 CTLA-4、PD-L1、PD-L2 或 PD-1 拮抗剂或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或免疫检查点途径的抗体或药物的治疗方案的受试者。
2. 研究者认为会干扰对研究产品的评估或对受试者安全性或研究结果的解释的任何情况。
3. 对任何未知过敏原或研究药物制剂的任何成分有严重过敏反应史（即 4 级过敏，受试者在接受支持性治疗后 6 小时内未恢复的过敏反应）。
4. 在过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病（包括炎症性肠病、乳糜泻、韦格纳肉芽肿病）。 不排除患有儿童特应性或哮喘、白癜风、脱发、Graves 病、桥本病、通过激素/类固醇替代或不需要全身治疗的牛皮癣（在过去 2 年内）被认为稳定的自身免疫性疾病的受试者。
5. 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期。
6. 在首次联合治疗前 28 天内接受过上述未另行指定的任何常规或研究性抗癌治疗；在单克隆抗体的情况下，28 天或 5 个半衰期，以较短者为准，在联合治疗的第一次剂量之前。
7. 任何用于癌症治疗的并发化疗、免疫疗法或生物或激素疗法。 同时使用激素治疗非癌症相关疾病（例如，用于糖尿病的胰岛素和激素替代疗法）是可以接受的。
8. 先前抗癌治疗未解决的毒性，定义为未解决 NCI CTCAE V5.0，0 级或 1 级，但根据纳入标准列出的脱发和实验室值除外。 可能包括具有不可逆毒性且无法合理预期会因任何研究产品而加剧的受试者（例如，听力损失）

9. 在任何治疗方案的首次给药前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

   1. 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
   2. 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或等效药物
   3. 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，计算机断层扫描（CT）扫描术前用药）
10. 原发性免疫缺陷、实体器官移植或结核病史。
11. 测试结果表明活动性乙型或丙型肝炎感染定义为阳性乙型肝炎 DNA、丙型肝炎 RNA 或已知的 HIV 感染。
12. 在第一剂研究产品之前 28 天内收到减毒活疫苗（注意：受试者如果入组，则不应在研究期间和最后一剂研究产品后 180 天内接种活疫苗）。
13. 孕妇或哺乳期妇女。
14. 在首次给药治疗方案前 4 周内进行过大手术（由研究者定义），或仍在从之前的手术中恢复。 出于姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
15. 2 年内的其他浸润性恶性肿瘤，非浸润性恶性肿瘤如宫颈原位癌、皮肤非黑色素瘤癌、乳腺导管原位癌或已经/已经手术切除的非浸润性膀胱癌除外。
16. 无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、不稳定型心绞痛、心肌炎病史、≤6 个月的心肌梗塞或充血性心力衰竭（根据纽约心脏协会功能分类 III 或 IV 定义）需要使用对危及生命的室性心律失常或精神疾病/社会情况的持续维持治疗会限制对研究要求的依从性，大大增加发生不良事件的风险或损害受试者提供书面知情同意书的能力。 此外，超声心动图显示左心室射血分数 (LVEF) < 50% 的参与者将被排除在外。